故事讲述的是从东京都西部被分割出来的这座都市中，“超能力开发”被列为学校课程的一部分（学生作为人体科学实验对象）。在二百三十万人口中，有八成都是学生，所以被称为学园都市。他们每天都在超能力开发上进行相互竞争。根据能力高低不同，可以分为7级，从无能力（level 0）到超能力（level 5）（level 6为绝对能力者）。故事的主角上条当麻是学园里的一个无能力者，但并非完全没有能力，他的能力是能够将一切异能之力无效化。他只有右手能够使用这种能力，还给自己的这种连上帝的奇迹都能抹杀的能力取名为幻想杀手（Imagine-breaker）。而正因为他的右手似乎把神的祝福都给抹杀掉的缘故，导致自己一直过著不幸的生活。某一个暑假的日子，在家里的阳台上，他遇见了一位修女；这位少女自称自己的名字叫“茵蒂克丝”（Index），并是从魔法的世界逃了出来，现在正在被魔法师追赶中。就这样，上条当麻一脚踏进了奇妙而美丽又黑暗的世界，开始了上条当麻与御坂美琴的战斗……掌握了十万三千本究极魔法书（魔导书）的少女与拥有抹杀一切奇迹的神上之手的少年，将面临一系列故事……

故事发生在面积占据东京都西部的三分之一，居住着 230 万名人口，其中八成人口是学生的巨大都市“学园都市”。学园都市和外部隔离，研究最尖端科技。所有学生都接受超能力开发，并大都借由药物、催眠术与通电刺激等方式取得超能力。有各种类型不同能力，以范围和威力分为无能力者（Level 0）、低能力者（Level 1）、异能力者（Level 2）、强能力者（Level 3）、大能力者（Level 4）和超能力者（Level 5）。主角御坂美琴是学园都市中仅七位超能力者（Level 5）的其中一人，排行第三。她是拥有操纵电击能力的“电击使”，因其特有的绝招（将硬币以 3 倍音速的初速发射）“超电磁炮”而得名。