美 군사 연구소에서 비밀리에 진행되던 외계인과 거미의 유전자 변형 실험 중 돌연변이 괴물 거미가 탄생한다. 그런데 어느 날, 괴물 거미가 연구소를 탈출, 로스앤젤레스를 모조리 파괴하기 시작한다. 이 괴물 거미를 막기 위해 정부는 비상사태를 선포하고 특수요원과 무장한 군대를 출동시키지만 아무 소용이 없다. 대형 거미의 무차별적인 지구 공격에 맞서기 위해 美 국방부는 마지막 선택으로 해충 전문가 알렉스를 소환한다.

이제 인류의 생존이 그의 손에 달렸다!