El Capità Charles “Chuck” Baker, astronauta americà, aterra en Planet 51 pensant que és la primera persona a trepitjar el planeta. Per a la seva sorpresa, descobreix que el planeta està habitat per petites criatures verdes que viuen feliçment en un món infestat de tanques blanques, reminiscència de l’alegre innocència de l’Amèrica dels anys 50, i l’únic temor del qual és el de ser envaïts per alienígenes… com Chuck! Ajudat pel seu company robot “Rover” i el seu nou amic Lem, Chuck haurà d’obrir-se camí a través de l’enlluernador i desconcertant paisatge de Planet 51 per no convertir-se en peça permanent del Museu Espacial d’Invasors Alienígenes de Planet 51…