L'apocalypse menace la Terre et Washington est complètement détruite. Alice a néanmoins survécu, errant dans les décombres qui sont peuplés de monstres et de zombies. Le méchant docteur Isaacs est à ses trousses, cherchant à la capturer et à l'annihiler. L'éternelle survivante peut néanmoins compter sur l'aide insoupçonnée de son ennemie la Reine rouge qui l'avise qu'une cure du virus se trouve dans une «ruche» souterraine à Raccoon City, où la propagation a commencé. Sur la route de la maison, Alice reçoit l'aide de compagnons d'infortune qui se joindront à l'ultime combat pour sauver la population humaine.