Lilo og vennene hennes har fanget og rehabilitert alle Dr. Jumbas 625 eksperimenter. Alt ser ut til å være rolig, så Stitch, Jumba og Pleakley kan gå videre til mer rutinemessige oppgaver. Men den onde Dr. Hamsterviel hjelper uventet kaptein Gantu med å rømme fra fengsel. Hamsterviel tvinger Jumba til å utføre et nytt eksperiment, en ond tvilling til Stitch ved navn Leroy. Hamsterviel kloner også Leroy til en hel hær av onde krigere. Nå må Lilo ta alle de tidligere 625 eksperimentene til hjelp om hun skal ha noen sjanse til å beseire Dr. Hamsterviel.