Durant anys, Blade ha lluitat contra els vampirs sense que el món sabés el que passava als baixos fons. Però ara, després de caure a les xarxes de l'FBI, es veu forçat a sortir a la llum del dia per unir les seves forces amb un clan d'humans caçadors de vampirs que mai no va saber que existien, els Nightstalkers. Al costat d'Abigail i Hannibal, Blade segueix la pista d'una Antiga criatura que l'està aguaitant el vampir original: Dràcula.