Grammel, der im Berliner Bezirk Spandau aufwuchs, trat früh der Jugendgruppe des Magischen Zirkels Berlin bei; im Alter von 18 Jahren wurde er Mitglied des Erwachsenenzirkels. Neben seiner Ausbildung zum Zahntechniker gründete er mit Martin Sierp und Timothy Trust 1992 das Zaubertrio DIE ZAUdERER, mit dem er zahlreiche Auszeichnungen erhielt. Grammel entwickelte einen eigenen Stil, den er Puppet-Comedy nennt und Elemente der Comedy mit Puppenspiel, Bauchreden und Zauberei vereint.

Seit 1997 tritt Grammel öffentlich auf. Mit seinem abendfüllenden Solo-Programm Hetz mich nicht, das von RTL am 5. Februar 2011 nach 23 Uhr ausgestrahlt wurde und dabei eine höhere Zuschauerquote erreichte als das am selben Abend zur Prime Time gesendete DSDS, tourte er bereits durch Deutschland. Bestimmende Figuren des Programms sind neben dem frechen, extrem schielenden und arg gerupft wirkenden „Adler-Fasan“ Frederic Freiherr von Furchensumpf, die als Geldautomat arbeitende, schüchterne Schildkröte Josie und der leicht vertrottelte Ernährungswissenschaftler und (doppelte) „Hamburger“ Prof. Dr. Peter Hacke. 2009 nahm Universal Music Grammel unter Vertrag und zeichnete sein Soloprogramm im Quatsch Comedy Club Berlin auf DVD auf, die im April 2010 erschien. Die DVD erreichte Platz 1 der Comedy-Verkaufscharts; auch trat er mit Ausschnitten bei der Show Verstehen Sie Spaß? auf. Am 22. März 2010 zeigte Grammel sein Soloprogramm am Deutschen Theater München. Im selben Jahr trat er zweimal in der am Samstagabend vom Ersten ausgestrahlten Fernsehshow Frag doch mal die Maus auf: Am 8. Mai 2010 mit Frederic Freiherr von Furchensumpf und am 25. Oktober mit der Schildkröte Josie.

Der General-Anzeiger Bonn urteilte über sein Programm Ein Abend voller Höhepunkte, ein Triumphzug als „überwältigende Demonstration überschäumenden Talents“ und die Nordhannoversche Zeitung fasste zusammen: „Fröhlich, erfrischend, selbstironisch.“

Seit Februar 2013 tourt Sascha Grammel mit seinem neuen Soloprogramm KEINE ANHUNG durch Deutschland. Die gleichnamige DVD/Blu-ray wurde in der Stadthalle Wuppertal aufgezeichnet und am 7. Juni 2013 veröffentlicht.

Grammel ist Gründer des Benefiz-Projektes LACHEN TUT GUTes!, mit dem er unter anderem die Initiative Rote Nasen – Clowns im Krankenhaus unterstützt.