Nikki Blonsky arbeitete in einer Eisdiele, als sie für den Film Hairspray entdeckt wurde, in dem sie wenig später neben John Travolta die Hauptrolle spielte. Der Film machte sie bekannt und weitere Angebote folgten. Durch die Rolle in Hairspray gewann sie mehrere Auszeichnungen, darunter als beste Nachwuchsdarstellerin. In dem Filmen Harold und Queen Sized – Jetzt kommt's dicke, die 2008 erschienen, war sie einer der Hauptrollen, danach spielte sie in der Fernsehserie Valemont eine Nebenrolle.

In der ABC-Family-Serie Huge hatte Blonsky 2010 die Hauptrolle der Willamena "Will" Rader inne, für die sie 2010 für einen Teen Choice Award nominiert wurde. Die Serie wurde nach zehn Folgen abgesetzt. 2011 spielt sie in einer Nebenrolle im Film Waiting for Forever mit. Sie hatte zwei Gastrollen in den Serien Ugly Betty und Smash.

Zwischenzeitlich arbeitete sie als Friseurin, da sie keine Rollenangebote bekam.

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