Karierę aktorską zaczął bardzo wcześnie. W wieku 10 lat zadebiutował na scenie nowojorskiego teatru, rok później zagrał jedną z ról w serialu "One Life To Live", a kiedy miał lat 12, wystąpił w pierwszym filmie kinowym "Cornbread, Earl and Me". Kiedy dowiedział się, że Francis Ford Coppola poszukuje aktorów do swojego nowego filmu "Czas Apokalipsy", zgłosił się na casting. Miał wtedy dopiero 14 lat, musiał więc skłamać komisji i powiedzieć, że jest starszy. Opłaciło się. Otrzymał rolę w filmie i wraz z ekipą wyjechał na 18 miesięcy na Filipiny, gdzie obraz miał być kręcony. Dla młodego Fishburne'a było to niezapomniane przeżycie. Miał okazję pracować u boku takich aktorów jak Marlon Brando, Martin Sheen czy Dennis Hopper. Film ten zapoczątkował współpracę Coppoli z Fishburnem, który zagrał jeszcze w kilku obrazach tego reżysera: "Rumble Fish", "Cotton Club" i w "Kamiennych ogrodach".

W 1991 roku aktor wystąpił w nominowanym do Oscara filmie "Chłopcy z sąsiedztwa", który przyniósł mu doskonałe recenzje. Jednak prawdziwym przełomem w karierze Fishburne'a była rola Ike'a Turnera w obrazie "Tina", opowiadającym o życiu piosenkarki Tiny Turner. Rok później jako pierwszy Afroamerykanin w historii kina amerykańskiego wcielił się w tytułową postać w ekranizacji "Otella" Williama Szekspira. W tym samym roku aktor zadebiutował jako reżyser teatralny wystawiając w Nowym Jorku sztukę pt. "Riff Raff". Największą sławę jak dotychczas przyniosła mu rola Morfeusza w trylogii science fiction - "Matrix", "Matrix Reaktywacja" i "Matrix Rewolucje".