Con dieciocho años decidió ser actor y se presentó al casting del grupo teatral independiente bilbaíno Karraka, que dirigía Ramón Barea, con el que trabajó en varios proyectos posteriores durante su carrera. Tras ser aceptado en esta compañía, Angulo vio como la siguiente década de su vida transcurrió sobre los escenarios teatrales.

En 1981 el actor recibió su primera oportunidad cinematográfica en La fuga de Segovia, donde Angulo daba vida a Anot.

Tras este papel, Álex Angulo comenzó a trabajar en programas de la ETB como Con los pies en el agua, la comedia Bertan Zoro o el programa de Antxón Urrusolo, Detrás del Sirimiri.

Angulo participó en El anónimo (1990), en Todo por la pasta (1990), donde coincidió con Antonio Resines, Kiti Manver o María Barranco, entre otros.

La dirección artística de Todo por la pasta corrió a cargo de un joven vasco llamado Álex de la Iglesia, quien convenció a Angulo, para que protagonizara su primer cortometraje, Mirindas asesinas (1991). Es esa época también trabajó como actor de doblaje.

Angulo y De la Iglesia volvieron trabajar juntos posteriormente en varias ocasiones, destacando películas como El día de la Bestia (1995) y Muertos de risa (1999).

Con estas películas obtuvo una nominación a los Premios Goya, la primera en la categoría de Mejor actor protagonista y la segunda al Mejor actor de reparto.

En 2010 volvió a estar nominado en esta última categoría por El Gran Vázquez, de Óscar Aibar. A finales de los años 1990 empezó a interpretar el personaje, uno de los más conocidos de la televisión, el de Blas Castellote en la serie Periodistas, en la que trabajó durante cuatro años grabando casi cien episodios y compartiendo protagonismo con José Coronado, Amparo Larrañaga o María Pujalte. A la vez que grababa la serie hizo cine, A mi madre le gustan las mujeres (2002), o No somos nadie (2002), de Jordi Mollà.

En 2004 protagonizó El coche de pedales de Ramón Barea, en 2006 El laberinto del fauno, de Guillermo del Toro, Casual Day en 2007, Fuga de cerebros y La casa de mi padre en 2009.

En 2006 volvió a la televisión con una colaboración en Aquí no hay quien viva y un papel fijo en Tirando a dar.

Entre 2007 y 2008 tuvo un papel interpretando al comisario Manuel Serrano en la versión española de la serie Hermanos y detectives, emitida en Telecinco.

También, apareció en el último capítulo de la décima temporada de la serie Cuéntame cómo pasó.

En 2010 intervino en El gran Vázquez y formó parte de la miniserie la Princesa de Éboli.

En 2011 rodó la serie La República. Y los films De tu ventana a la mía y Los muertos no se tocan, nene.

A principios del 2012 regresó en Antena 3 con la serie de Toledo: cruce de Destinos.

El 20 de julio de 2014 falleció en un accidente de tráfico por Fuenmayor (La Rioja).

En el momento del accidente, el actor se encontraba viajando en su vehículo hacia la localidad aragonesa de Tarazona, donde ha estado rodando durante los últimos meses la película Bendita calamidad. A causa de su muerte, el rodaje ha sido suspendido.