Figlio di un medico e di una casalinga di origini irlandesi, trascorse la sua infanzia a Long Island e nel 1959 entrò nell'U.S. Marine Corps, dove rimane fino al 1963. Nello stesso anno iniziò a frequentare la Columbia University, dove coltivò molte passioni, in particolare per il baseball. Ma il suo interesse per la recitazione lo portò a studiare arte drammatica a Yale, cominciando la sua carriera da attore in alcuni spettacoli di Broadway.

Dennehy si arruolò nello United States Marine Corps e prestò servizio dal 1958 al 1963, incluso un breve periodo a Okinawa. In un'intervista del 1989 disse di essere stato ferito in combattimento e nel 1993 dichiarò a un intervistatore di aver prestato servizio in Vietnam. Nel 1999 si scusò per aver falsato la sua documentazione militare.

Dopo una lunga gavetta teatrale, approdò alla televisione, recitando nel 1977 in diversi telefilm come Art Carney, Serpico e Kojak. Nello stesso anno debuttò sul grande schermo nel film In cerca di Mr. Goodbar di Richard Brooks, ma è nel 1982 che raggiunse il grande successo interpretando il sadico e crudele sceriffo Will Teasle nel film Rambo. Grazie a questa interpretazione, Dennehy ottenne un cospicuo numero di ruoli da caratterista (recitò in oltre 100 film), interpretando quasi sempre personaggi di duro, un po' arcigno e di stazza. Nel 1987 ebbe occasione di interpretare un ruolo da protagonista nel film Il ventre dell'architetto di Peter Greenaway.

Nel 1999 si aggiudicò un Golden Globe e due Tony Award come miglior attore per lo spettacolo televisivo Morte di un commesso viaggiatore e Long Day's Journey into Night. Successivamente lavorò a diversi film come A prova di errore (2000), L'ultima estate - Ricordi di un'amicizia (2002), Lo scandalo Enron (2003), Catastrofe a catena (2004), e Lei mi odia (2004). Nel 2005 apparve in Assault on Precinct 13 (remake del film Distretto 13 - Le brigate della morte di John Carpenter), in cui interpretò ancora un ruolo di sergente un po' burbero, ma bonaccione, e nel film The Exonerated - Colpevole fino a prova contraria. L'anno dopo prese parte a 10th & Wolf e nel 2008 a Sfida senza regole con Al Pacino e Robert De Niro. Nel 2007 prestò la voce al topo Django, il padre di Remy, nel film animato in CGI della Pixar Ratatouille. Ricca anche la sua carriera televisiva negli Stati Uniti, che lo vide più volte candidato anche al Premio Emmy.

Dennehy è deceduto il 15 aprile 2020 a 81 anni, per arresto cardiaco a causa di sepsi, nella sua casa di New Haven