Jacoba Francisca Maria Smulders 1982. április 3-án született Vancouverben, Brithis Columbiában, Kanadában, angol származású anya és holland származású apa gyermekeként.

A gimnáziumi évekig nem érdekelte különösebben a színészet, orvos vagy tengerbiológus szeretett volna lenni, de a középiskolában szívesen és sikerrel vett részt előadásokban. Még érettségi előtt felfedezte egy ügynökség, és Cobie a világ számos pontján megfordult modellként. Ez nem hátráltatta tanulmányaiban.

A sikeres érettségit követően elkezdte a University Of Victoriát, ám a képzést már nem fejezte be, mert a színészet közbeszólt: sikeres meghallgatásokat és reklámszerepeket követően olyan sorozatokban tűnt fel, mint a Rémvadászok vagy a Jeremiah.

Színész karrierje innentől felívelőben volt: szerepet kapott az Elveszett legendák kalandorai című sorozatban, és játszott az Emelt fővel (2004) című filmben is. A világhírnevet a CBS csatorna 2005-tól forgatott Így jártam anyátokkal című sorozat Robynja hozta meg neki. A sorozat záró epizódját azon a héten vetítették, amelyiken Cobie egyik kasszasiker-filmje, az Amerika Kapitány: A tél katonája (2014) debütált.

A sorozat mellett nem igazán jutott ideje másra, de 2012-től újra elkezdett filmekben is dolgozni: megkapta Maria Hill szerepét a Bosszúállók (2012) című képregény-adaptációban, és szintén ő játssza a karaktert a következő részben, az Bosszúállók: Ultron kora (2015) című alkotásban.

Cobie az utóbbi években feltűnt még a Menedék (2013) és az Elpuskázva (2013) című filmekben, illetve Wonder Woman-nek kölcsönözte a hangját A Lego-kaland (2014) című animációs filmben.

Férje Taran Killam, lányuk, Shaelyn Cado Killam, 2009-ben született.