Dr. Gregory House, un diagnostician strălucit, dar lipsit de maniere, și echipa sa de elită de tineri experți în medicină se grăbesc să salveze viața unei educatoare de grădiniță care a început să vorbească incoerent și a leșinat în fața clasei sale.

Când un adolescent care joacă lacrosse este afectat de o boală cerebrală neidentificabilă, Dr. House și echipa se grăbesc să le ofere părinților săi răspunsuri. Chase le dă vestea proastă, puștiul are scleroză multiplă, dar halucinațiile nocturne de teroare ale băiatului infirmă diagnosticul și îi forțează pe House și echipa sa să o ia de la zero. Pe măsură ce sănătatea băiatului se deteriorează, pariul făcut de House privind tatăl pacientului îi înfurie pe Dr. Cuddy și pe părinții adolescentului, dar s-ar putea să dea roade din plin.

Un student se prăbușește după o partidă de sex zdravănă cu prietena sa, Dr. House și echipa sa se străduiesc să afle de ce. El are prea multe simptome pentru a fi vorba de o singură boală și, în curând, sistemul său imunitar este atât de compromis încât o simplă răceală l-ar putea ucide. Pe măsură ce starea lui se deteriorează rapid, House trebuie să se gândească - și să facă rost de mai mult Vicodin. Dar atunci când Wilson îl cicălește pe House în legătură cu obiceiul său neplăcut de a lua pastile, acesta se dovedește extrem de util pentru House, doar că nu în modul în care Wilson intenționa.

Dr. House o exasperează pe șefa sa, Dr. Lisa Cuddy, când sugerează că doi nou-născuți bolnavi într-un spital reprezintă o epidemie. Și mai înspăimântător este faptul că s-ar putea să aibă dreptate. În timp ce mai mulți bebeluși sunt puși în carantină și maternitatea este închisă, Cuddy face ordine în spital, iar House se ceartă cu Dr. Cameron și echipa sa de specialiști în legătură cu planul său de a sacrifica eventual un bebeluș bolnav pentru binele celorlalți.

Când o călugăriță vine la clinică cu brațele umflate, erupții cutanate și sângerări în palme, diagnosticul doctorului House este o alergie urâtă, nu stigmate. Cu toate acestea, când îi injectează un tratament, ea face un atac de cord, iar faptul dacă i-a administrat sau nu cantitatea corectă de medicament este pus sub semnul întrebării. Pe măsură ce cazul călugăriței se evoluează, echipa trebuie să se confrunte cu întrebări legate de propria lor chemare, de credință și dacă pot sau nu să aibă încredere în direcția în care îi conduce mentorul lor.

Când tânăra soție Elyse se îmbolnăvește de o boală rară pe care nu are cum să o aibă, Dr. Cameron este foarte interesat de caz - atât de mult încât interesul ei îl convinge pe House să preia cazul, iar echipa se luptă să o salveze și să îl liniștească pe soțul ei foarte grijuliu, Ed. După ce Dr. House și Dr. Wilson tratează o femeie de la clinică cu implanturi mamare noi, ideea că noua pacientă a lui House, Elyse, ar putea avea cancer la sân este ridicată ca un posibil diagnostic. Dar acest diagnostic se dovedește a fi greșit atunci când Elyse intră în comă după ce începe tratamentul. House începe să suspecteze că Elyse a contractat o boală rară cu transmitere sexuală, dar când Ed și Elyse sunt interogați individual, fiecare dintre ei neagă că ar avea o aventură. Pentru a salva viața pacientei lor, echipa trebuie să recunoască faptul că House are dreptate: toată lumea minte.

Când un elev de liceu cade victimă a unei otrăviri misterioase, dar letale, House și echipa sa intervin pentru a afla ce îl ucide pe adolescent. Având în vedere ritmul cardiac scăzut și o examinare toxicologică bună, House îi trimite pe Cameron și Chase acasă la adolescent pentru a găsi noul drog în vogă pe care House este sigur că îl ia. Nu găsesc niciun drog, dar cred că au găsit răspunsul, până când un al doilea elev fără legătură cu acesta este internat cu simptome identice. Cu viețile băieților atârnând în balanță, House și echipa trebuie să își dea seama ce îi afectează - rapid. Între timp, o pacientă în vârstă de 82 de ani s-a îndrăgostit de House, în timp ce acesta o ajută să-și dea seama care este baza fascinației sale reînnoite față de sentimentele sale sexuale.

Legendarul muzician de jazz John Henry Giles este internat în spital și, când i se spune că este pe moarte din cauza sclerozei laterale amiotrofice (ALS), semnează un formular DNR (nu resuscita) pentru a evita o moarte lentă. House nu este de acord cu diagnosticul și merge împotriva dorințelor tuturor atunci când încalcă DNR pentru a-i salva viața lui Giles. Decizia îl aduce pe House în instanță, îl determină pe Foreman să se gândească să accepte un alt loc de muncă și are ca rezultat agravarea paraliziei lui Giles. Dar când pacientul începe să se facă bine în mod inexplicabil, echipa trebuie să deslușească misterul în sens invers și să afle de ce starea lui se îmbunătățește.

Dr. Foreman crede că o femeie fără adăpost necooperantă se preface că are convulsii pentru a obține o masă gratuită la spitalul universitar. Dar situația ei precară atinge o coardă sensibilă în doctorul Wilson, care devine tot mai hotărât să o împiedice să se degradeze. Simptomele ei din ce în ce mai grave se dovedesc a fi un mister complex pentru House și echipa sa, dar misterul identității ei și al istoricului medical al femeii ar putea deține răspunsurile pentru a-i salva viața. În momentul în care echipa suspectează că are meningită contagioasă, femeia dispare, pentru ca apoi să fie adusă înapoi de poliție, care folosește un taser asupra ei. Dar House deduce că taser-ul ar fi putut dovedi un alt diagnostic, cu rezultate nefaste.

În timp ce încearcă să-și dea seama de ce un tânăr pacient nu se oprește din sângerare, House acceptă provocarea lui Cuddy și renunță la Vicodin timp de o săptămână, în schimbul promisiunii că nu va lucra la clinică timp de o lună. Dacă House și echipa sa nu pot determina sursa hemoragiei pacientului, victima de 16 ani a unui accident de mașină va muri în câteva zile. Pe măsură ce simptomele de sevraj ale lui House devin din ce în ce mai severe, prescripțiile sale pentru pacientul său sunt mai dure și mai riscante decât de obicei, ceea ce îi obligă pe Foreman și Cameron să se teamă că acesta nu gândește suficient de clar pentru a salva viața pacientului.

Un braț grav rupt dezvăluie un caz bizar de osteoporoză și pune capăt planurilor de revenire ale aruncătorului Hank Wiggen din liga mare. House bănuiește că Hank - cu un trecut de abuz de droguri - minte în legătură cu folosirea steroizilor, în timp ce starea lui se agravează. Când Hank începe să arate semne de insuficiență renală, soția lui se oferă să îi doneze rinichii săi, dar ar trebui să avorteze sarcina pe care o are la început. Forțat să adopte o soluție imposibilă și recunoscându-și eșecul ca dependent, Hank încearcă să se sinucidă. House și echipa sa trebuie să izoleze și să rezolve problema cât mai repede dacă viața acestui aruncător, dar și cariera sa, e să fie salvate.

Un băiat de 12 ani crede că este blestemat după ce o tablă Ouija îi spune că va muri. Tatăl său, un important sponsor al spitalului, îi cere tot mai mult lui House și echipei, în timp ce aceștia încearcă să diagnosticheze simptomele asemănătoare pneumoniei. Tensiunea se intensifică atunci când House îl invită pe tatăl înstrăinat al lui Chase, un medic renumit venit în vizită din Australia, în cercul lor de diagnosticieni, spre disconfortul lui Chase. House este intrigat de alienarea lui Chase față de tatăl său. Atunci când diagnosticul băiatului devine mai evident, tânărul pacient este forțat să se confrunte cu ideea că tatăl său s-ar putea să nu fie tot ceea ce crede el.

Spitalul universitar Princeton-Plainsboro este dat peste cap atunci când antreprenorul miliardar Edward Vogler își cumpără un loc în funcția de președinte al consiliului de administrație. Vogler intenționează să folosească spitalul ca pe o nouă întreprindere de biotehnologie, ceea ce înseamnă că nu mai are nevoie de serviciile costisitoare ale doctorului Gregory House.

Între timp, o tânără puternică, care aparent are totul - viață perfectă, corp perfect, slujbă perfectă - devine inexplicabil paralizată. Descoperindu-i secretul mortal, House se vede nevoit să lupte pentru viața ei, chiar dacă asta înseamnă să-și riște slujba și licența medicală.

Joey Arnello își pierde cunoștința, cu puțin timp înainte să spună totul în fața unui tribunal federal și să intre în programul de protecție a martorilor. Se preface? Un ordin judecătoresc îl însărcinează pe House să afle - și repede. House și echipa sa se străduiesc să-l diagnosticheze și să-l vindece pe Joey, în timp ce Bill, fratele lui Joey, încearcă să încetinească lucrurile și să-l împiedice pe Joey să depună mărturie.

Între timp, Cuddy se străduiește să-l convingă pe Vogler că House este o parte esențială a spitalului. În condițiile în care Joey intră și iese în mod misterios din comă, iar postul lui House este în pericol, House face o excepție de la propria politică și ajunge să-și cunoască pacientul.

Când o fetiță obeză de 10 ani suferă un atac de cord, House și echipa sa investighează. Crezând inițial că este vorba de o reacție adversă la pastilele de slăbit, ei descoperă în cele din urmă o sursă mult mai mortală a bolii ei.

Între timp, sub presiunea conducerii spitalului, House încearcă să-și dea seama pe care dintre membrii echipei sale să îl concedieze. Dar, odată ce ia o decizie, Vogler nu o acceptă și îi cere să aleagă pe altcineva, ceea ce îl face pe House să suspecteze că unul dintre membrii echipei sale îi oferă informații din interior lui Vogler.

La o strângere de fonduri pentru o campanie electorală la nivel înalt, proaspătul senator Tom Wright se îmbolnăvește violent. Vogler îl constrânge pe House să preia cazul lui Wright și îi propune un nou compromis: să țină un discurs în numele companiei farmaceutice a lui Vogler și să-și salveze întreaga echipă. În timp ce simptomele și testele senatorului indică SIDA, o afecțiune care i-ar zdrobi pentru totdeauna visele de la Casa Albă, House și echipa caută răspunsuri diferite.

Între timp, House ține discursul, dar nu este exact ceea ce își dorea Vogler.

Dr. House și echipa sa se străduiesc să descopere ce cauzează disfuncțiile cerebrale și renale la o femeie însărcinată, iar Vogler accelerează demersurile de concediere ale doctorului. House diagnostichează boala pacientei sale însărcinate, dar acum ea și soțul ei se luptă cu o alegere emoționantă și sfâșietoare: să-i salveze viața ei sau pe cea a copilului ei nenăscut.

Între timp, Vogler organizează o ședință a consiliului de administrație pentru a scăpa de House, dar când Wilson se opune, Vogler devine extrem de beligenrant și o șochează pe Cuddy și pe restul consiliului cu decizia sa. În cele din urmă, Cuddy ia atitudine împotriva lui Vogler (va fi ea următoarea?).

O alarmă de meningită copleșește resursele și personalul Spitalului Universitar Princeton-Plainsboro, iar House se concentrează asupra unui singur pacient: un băiat de 12 ani ale cărui simptome sunt asemănătoare cu cele ale meningitei, dar care nu în totalitate. Cuddy le acordă o oră pentru a rezolva cazul înainte de a-și retrage efectivele medicale pentru a trata nenumărații pacienți care acaparează sălile de așteptare, dar când descoperă ceva cu totul neașteptat, House, Foreman și Chase trebuie să inventeze modalități ingenioase pentru a trata starea delicată a fetei în mijlocul haosului.

Între timp, House o roagă pe Cameron să se întoarcă la locul de muncă, acum că Vogler a plecat, dar ea pune o condiție surprinzătoare.

În timp ce Spitalul Princeton-Plainsboro este plin de zvonuri și speculații cu privire la iminenta întâlnire romantică a lui House cu Cameron, House aparent sperie un pacient blând al clinicii și îi provoacă un atac cerebral. Echipa trebuie să se descurce printre înclinațiile ciudate ale pacientului, "prietenul" autoritar și părinții reticenți pentru a opri atacurile cerebrale și a încerca să-i salveze viața tipului.

În tot acest timp, Wilson, Cuddy și echipa îi oferă lui House sfaturi despre întâlniri și pun pariu asupra rezultatului.

Fosta iubită a lui House, Stacy Warner, se întoarce - nu pentru a fi cu House, ci pentru a obține ajutorul acestuia pentru soțul ei bolnav. În timp ce House se decide dacă să accepte sau nu cazul, Cuddy îl instruiește să înlocuiască un profesor bolnav și să țină o prelegere unei clase de studenți la medicină. Relatând poveștile a trei pacienți care prezintă toți un simptom similar, House ține o prelegere pe care studenții nu o vor uita niciodată. În final, aceștia rămân cu o înțelegere mai largă a diagnosticului, iar echipa lui House cu o înțelegere mai bună a acestuia din urmă.

House insistă că se poate descurca atunci când Stacy, femeia pe care a iubit-o cândva, îi cere să-l diagnosticheze pe Mark, bărbatul cu care s-a căsătorit. Când testele lui Mark ies normale, dar simptomele arată că creierul lui este pe moarte, puzzle-ul ar putea fi unul pe care nici măcar House nu-l poate rezolva.

Wilson se îngrijorează de bunăstarea emoțională a lui House și echipa lui este uimită de cerințele exagerate pe care le are. În timp ce House se străduiește să lase emoțiile deoparte și să rezolve cazul, Cuddy îi îngreunează situația și îi oferă lui Stacy un motiv să rămână.