Dopo essersi ripreso dalle ferite prodotte dai colpi di pistola, ed aver recuperato il completo uso della gamba malandata, House lavora febbrilmente a due casi nello stesso momento: quello di un uomo paralizzato che si è diretto con la sua sedia a rotelle fin dentro la piscina di casa e quello di una donna che è rimasta paralizzata dopo una lezione di yoga. House si convince che quest'ultima stia fingendo, ma è costretto a ricredersi. Poi, prende a cuore il caso dell'uomo sulla sedia a rotelle e decide di sottoporlo ad una serie infinita di rischiose procedure, certo del fatto di riuscire a vincere la paralisi che sta immobilizzando il paziente da ben otto anni.

House ed il suo team di esperti si occupano del caso di un giovane ragazzo che ha dichiarato di avere un dispositivo di rilevazione piantato nel collo ed è quindi convinto di essere il soggetto di una sperimentazione condotta dagli alieni. Le analisi effettuate dai medici evidenziano DNA che non appartiene a quello del bambino. Cameron è oltraggiata quando viene a sapere che Cuddy e Wilson hanno mentito ad House circa la diagnosi sul suo ultimo caso. Nel frattempo, il medico si trova a dover affrontare il riacutizzarsi del dolore alla gamba e guarda in faccia la concreta possibilità di dover riprendere ad usare il bastone.

House sottopone un eminente ricercatore medico ad una serie di accertamenti allo scopo di stabilire per quale motivo l'uomo ha avuto una crisi mentre si trovava nel suo laboratorio. Quando la squadra medica sembra non essere capace di stabilire una giusta diagnosi per il disturbo del paziente, questi chiede ai dottori di aiutarlo a mettere fine alla sua vita. House è costretto ad usare ancora una volta il bastone dopo che l'effetto della ketamina sembra essere svanito. Mentre si sta occupando di un paziente della clinica, la figlia minorenne di quest'ultimo manifesta dell'interesse per House.

Il team di medici capeggiato da House decide di occuparsi del caso di un bambino autistico, il quale sembra urlare di continuo senza una apparente ragione. I dottori sono decisi ad individuare la causa di questo singolare disturbo. House riesce a stabilire un buon rapporto con il paziente, convinto del fatto che, a causa dell'autismo, il piccolo non può mentire e può tranquillamente infischiarsene delle convenzioni sociali. Nel frattempo, il medico deve occuparsi di altri due problemi: la figlia minorenne del suo paziente che continua a perseguitarlo e una disputa con la Cuddy, che ha fatto sostituire la moquette sporca di sangue del suo ufficio.

House decide di occuparsi del caso di una giovane donna che sembra avere problemi di respirazione e soffrire di acuti dolori allo stomaco dopo che lei e suo marito sono stati coinvolti in una rapina. Dopo che anche l'uomo inizia a manifestare dei seri disturbi, la squadra si convince che le due malattie siano collegate. Nel frattempo, un paziente della clinica di nome Michael Tritter causa non pochi problemi ad House, problemi che potrebbero avere delle negative ripercussioni.

La squadra incontra problemi logistici mentre cerca di eseguire degli accertamenti medici su di un uomo che pesa ben 300 chili e che è caduto in coma. House trascorre la notte in prigione dopo essere stato arrestato dall'agente Tritter con l'accusa, fra le altre, di resistenza a pubblico ufficiale. Lo scontro con quest'ultimo diventa ancora più duro quando Tritter decide di perquisire l'appartamento di House e trova numerosi flaconi di Vicodin. Wilson scopre che House ha falsificato alcune prescrizioni utilizzando il suo blocco. Intanto, Cameron, Chase e Foreman continuano ad indagare sui disturbi dell'uomo obeso e scoprono che i problemi del paziente sono causati da un cancro in fase terminale.

Un ragazzo di 18 anni viene condotto in ospedale in seguito ad un attacco cardiaco. House esamina la cartella clinica del paziente e si convince di aver individuato la causa che ha scatenato il disturbo al cuore. Decide perciò di trasformare il caso in una specie di gioco e sfida Chase, Cameron e Foreman ad indovinare da soli qual è la diagnosi giusta. Le azioni di Tritter contro Wilson rischiano di compromettere il rapporto di amicizia fra quest'ultimo e House e minacciano di distruggere l'abilità dell'oncologo nella pratica della medicina.

House si occupa del caso di una bambina alla quale è stata diagnosticata una pancreatite. I genitori divorziati dissentono sulle cure e sul fatto di sottoporre la piccola ad una operazione chirurgica e così House li porta in tribunale per costringerli ad acconsentire al trattamento sanitario. Il giudice affida ogni decisione alla dottoressa Cuddy, che potrebbe non essere all'altezza. Intanto, Tritter tenta di dimostrare che House fa uso di droghe ed offre un accordo ad uno dei membri della squadra medica. Con sua grande sorpresa, Wilson si presenta offrendo la sua testimonianza.

Wilson prova a fare in modo che Tritter raggiunga un accordo con House, ma quest'ultimo rifiuta di accettare qualsiasi compromesso. Nel frattempo, la dottoressa Cuddy ordina che ad House sia interrotta la fornitura di Vicodin e rimuove il medico dal caso del quale il team si sta attualmente occupando: una ragazzina di 15 anni, figlia di una donna affetta da nanismo, arrivata in ospedale con un polmone collassato ed in piena anemia. Per mettere fine all'astinenza, House ritira dalla farmacia un medicinale destinato ad un uomo che nel frattempo è deceduto a causa di un cancro. Tritter lo viene a sapere: ora il poliziotto ha in mano la prova finale per incastrare il suo burbero avversario.

Un vigile del fuoco viene condotto al Pronto Soccorso in preda ad un inarrestabile tremito. La crisi peggiora e i medici non riescono a comprendere la causa delle complicanze. Fino a quando Cameron scopre che il ragazzo è innamorato della fidanzata di suo fratello e potrebbe avere la "sindrome del cuore spezzato". Il solo modo per fermare i continui attacchi cardiaci è eliminare tutti i ricordi dalla mente del paziente con delle sedute di elettroshock. Ma poi quei ricordi si rivelano falsi, così House prova ad individuare un'altra possibile causa. Il medico si reca da Tritter per chiedergli scusa, poi inizia una terapia riabilitativa. In realtà, grazie alla complicità di un infermiere, continua ad assumere il Vicodin. In tribunale, Cuddy viene chiamata a testimoniare nel procedimento contro House. Nel corso del suo interrogatorio, la dottoressa scagiona il collega e mente per lui, fabbricando nel contempo alcune prove false.

House è costretto a lavorare a tempo pieno nella clinica. Si trova così a doversi occupare della vittima di uno stupro che insiste nel fatto di volersi confidare con lui. Cameron cura un paziente con un cancro terminale, il quale tenta di trarre un vantaggio dal particolare stato mentale della dottoressa.

House ed il suo team si occupano di un giovane zingaro che sembra soffrire di un inspiegabile disturbo respiratorio. Il medico ha per la testa un altro problema: la Cuddy ha dato via il suo posto macchina per disabili ad una collega dottoressa costretta su di una sedia a rotelle. House decide di fare una scommessa con la Cuddy: se riuscirà a rimanere su di una sedia a rotelle per una settimana, la dottoressa dovrà restituirgli il suo posto nel parcheggio.

E' il giorno di San Valentino. La dottoressa Cuddy ha fissato un appuntamento al buio. House tralascia il suo impegno al Pronto Soccorso per occuparsi del caso di una giovane adolescente di nome Hannah, la quale sembra essere assolutamente insensibile a qualsiasi forma di dolore. Il medico tenta di scoprirne la causa. Wilson pungola House e gli domanda se quest'ultimo stia facendo gli accertamenti del caso per salvare la paziente o per trovare un modo per annullare il suo dolore alla gamba. Foreman chiude la relazione con una delle infermiere, mentre Cameron chiede a Chase di fare sesso con lei.

House incontra un uomo con una lesione cerebrale che potrebbe essere la diretta conseguenza della sua straordinaria capacità di suonare il pianoforte. Nel corso delle analisi, i medici scoprono che metà del cervello del paziente ha smesso di funzionare. Per salvare la vita del giovane, House propone alla Cuddy di effettuare una emisferoctomia che però metterebbe fine al genio musicale del paziente. Nel frattempo, i componenti della squadra medica sono estremamente preoccupati per lo stato di salute del loro capo, il quale potrebbe essere affetto da un cancro al cervello. Quando i tre scoprono che House non ha un tumore, viene alla luce che questi ha finto la malattia per poter trovare un nuovo modo per drogarsi.

Un ex-marine, che ha salvato la vita di House in un sogno che il medico ha avuto la notte prima, viene condotto in ospedale in preda a tutti i segni rivelatori della cosiddetta sindrome da Guerra del Golfo. Mentre House è preso dai suoi nuovi problemi di salute e Chase e Cameron sono occupati l'uno con l'altra, le condizioni del paziente peggiorano. House cerca di venire a capo del problema e nel contempo sprona i componenti della sua squadra medica a trovare una plausibile spiegazione al suo sogno premonitore che nel frattempo è divenuta una ossessione.

Una famosa fotografa delle star ha una crisi che mette in pericolo la sua gravidanza. La donna ha superato i 40 anni. House e la sua squadra si trovano così a dover affrontare un grave dilemma: salvare la vita della paziente oppure quella del bimbo che quest'ultima porta in grembo, il quale è direttamente responsabile del cagionevole stato di salute della madre. La notizia della relazione sessuale fra Chase e Cameron arriva alle orecchie della Cuddy. House sta cercando una meta interessante per le sue imminenti ferie, ma poi sceglie una destinazione molto vicina.

Sul volo di ritorno da Singapore, sul quale sono imbarcati House e Cuddy, un uomo si sente improvvisamente male. I due dottori sospettano un'epidemia di meningite. Nel frattempo, fra gli altri passeggeri dell'aereo, dilagano l'isteria ed il panico. In ospedale, Wilson assume il comando dei medici mentre questi ultimi si stanno occupando del caso di una donna di mezza età che sembra soffrire di strane crisi dopo essere ritornata da un viaggio durante il quale la paziente si è data letteralmente alla pazza gioia. Il rapporto fra Chase e Cameron subisce una battuta d'arresto quando il ragazzo dichiara di volere qualcosa di più che una semplice relazione di sesso.

Una bimba di 6 anni soffre di una serie di indisposizioni solitamente riscontrabili nelle pazienti più grandi. La tensione fra Chase e Cameron convince House ad assegnare loro i medesimi compiti come quello di indagare sull'abitazione della ragazzina. Quando anche il fratello di quest'ultima inizia a manifestare lo stesso bizzarro comportamento derivante da uno stato precoce di pubertà, House sospetta che la relazione fra il padre dei due pazienti ed una giovane insegnante d'asilo potrebbe fornire la risposta esatta alle sue domande.

I dottori debbono stabilire che cosa è andato storto ad un'artista della truffa dopo che il suo cervello si è letteralmente "congelato" a causa di un probabile attacco ischemico. Il caso diventa un fatto personale per il dottor Foreman, il quale ipotizza che i sintomi della paziente siano causati dall'abuso di droga. In realtà, nell'organismo della donna è in corso un'infezione che però viene individuata quando è ormai troppo tardi. Foreman rimane accanto alla paziente durante le sue ultime ore di vita. House accetta di ospitare il cane di Wilson mentre cerca di stabilire, con l'aiuto della ex-moglie del suo migliore amico, in quale modo quest'ultimo potrebbe fare la sua mossa con la Cuddy.

Wilson si prepara ad effettuare un trapianto di midollo osseo da Matty, malato di leucemia e prossimo alla fine, a suo fratello Nick. Ma quando quest'ultimo inizia ad avere dei problemi di salute, lo staff agisce al fine di stabilizzare le sue condizioni entro i prossimi cinque giorni per permettere così l'intervento. Foreman non riesce a superare il fatto di aver involontariamente causato il decesso di una paziente. House affronta un vero e proprio scontro di volontà con il cane Hector, il quale ne combina di tutti i colori, incluso mangiucchiare il bastone del suo nuovo padrone. Foreman e Wilson individuano il problema di salute di Nick. Ben sapendo il dolore che sta infliggendo al ragazzino, Eric decide di procedere al prelievo del midollo sebbene il paziente sia del tutto sveglio.

Il team di House si occupa dei problemi di salute di una studentessa di 19 anni, la quale ha avuto una crisi nel corso di una lezione di karatè. Ancora una volta i medici si trovano in difficoltà e non riescono a stabilire una diagnosi precisa. La vita della paziente è appesa ad un filo quando House individua la causa del malessere: la ragazza ha tentato il suicidio ingerendo del detergente casalingo all'interno di alcune capsule. Il dottor Foreman ha rassegnato le sue dimissioni, con grande sorpresa dei suoi colleghi. House sembra già aver trovato un valido sostituto in un'attraente dietologa chiamata Honey. Nel frattempo, il medico tenta di capire in modo poco ortodosso se Wilson sta prendendo o meno degli antidepressivi.

House si occupa del caso di un prodigio degli scacchi di 16 anni che con il suo comportamento arrogante sembra voler far impazzire tutti i membri dello staff. Foreman è adirato con House quando inizia a sospettare che il suo ex-capo potrebbe aver sabotato un suo colloquio di lavoro. A sua volta, House sospetta della Cuddy, la Cuddy del Dottor Wilson, il Dottor Wilson di Cameron e quest'ultima è convinta che il responsabile sia Chase. In realtà, a fare la telefonata che ha rovinato il colloquio di Foreman è stato proprio House. Cuddy tenta in extremis di convincere quest'ultimo a non lasciare l'ospedale offrendogli una squadra medica tutta sua ed un sostanzioso aumento di stipendio.

Una coppia di cubani in fuga tenta di raggiungere gli Stati Uniti in gommone: i due sono intenzionati ad incontrare il dottor House per risolvere i problemi di cuore della donna. Ma quando le cose volgono al peggio, House inizia a domandarsi se per caso qualcuno del suo staff non abbia commesso un errore che ha pregiudicato lo stato di salute della paziente. Chase pungola il capo in merito al suo rapporto con Foreman. Convinto che il medico abbia imparato tutto, House decide di licenziarlo. Foreman si prepara a lasciare il suo impiego. Quando House tenta in extremis di convincerlo a rimanere all'ospedale, questi ribadisce in modo convincente la sua intenzione di andarsene. Scioccata dalla piega che hanno preso gli eventi, Cameron decide di rassegnare le sue dimissioni.