Åtta veckor har gått sedan Amber dog, och Wilson har beslutat sig för att lämna sjukhuset. Samtidigt försöker House fastställa om han bär ansvaret för Ambers död.

Teamet undersöker flera mystiska dödsfall som alla har kopplingar till samma organdonator. House anlitar en privatdetektiv för att få fram information om de döda.

House och hans team tar sig an en konstnär som börjat måla bisarra porträtt. Hans sjukdom förvränger hans perspektiv och hotar inte bara hans karriär utan också hans förhållande och allting annat i hans liv.

House tar till alla medel för att undvika att gå på sin pappas begravning. Samtidigt försöker teamet hitta orsaken till en ung kvinnas buksmärtor och blödningar.

Thirteen blir utnyttjad av en kvinna som vill komma i kontakt med House. Samtidigt oroar sig Foreman för Thirteens vilda levnadssätt.

House och hans team får in ett fall med en man som drabbats av oförklarliga blackouter och hans dotter kan leda dem till rätt diagnos.

När en man som lider av torgskräck blir mystiskt sjuk och vägrar att lämna sitt hem får House och teamet försöka ställa diagnos hemma hos mannen.

Teamet försöker hjälpa en patient som inte kan hålla sig till sanningen, samtidigt tar Foreman sig an ett eget fall och börjar ifrågasätta om han klarar av jobbet utan Houses översyn.

House och Thirteen blir tagna som gisslan av en man som lider av en okänd sjukdom. Mannen kräver att han ska få tillgång till sjukhusets bästa läkare och nu måste House och Thirteen försöka ta reda på vad mannen lider av innan han skadar någon.

House och teamet söker svar på varför en fitnessguru kollapsat. Samtidigt börjar Kutner utge sig för att vara House på nätet.

Foreman och Thirteen fortsätter sitt samarbete och deras relation fördjupas. Samtidigt spekulerar man på sjukhuset i vem som skickat en julklapp till House.

House och teamet tar sig an en patient som försökt begå självmord på grund av kronisk smärta. Cuddy får erfara att det inte är så lätt att vara nybliven småbarnsmor och samtidigt hålla ett öga på House.

Teamet får in en före detta cancerforskare som nyligen gett upp sin karriär för att söka efter lyckan. De kämpar med att förstå hur kvinnan kunde ge upp sitt kall att rädda liv samtidigt som de alla börjar söka efter sin egen lycka i livet.

En präst som förlorat sin tro anses först inte vara sjuk men teamet och House får snabbt ställa om diagnosen. Thirteen och Foreman ställs till svars om sin relation.

House och hans team ställs inför en tonårspojke med både manligt och kvinnligt dna. Samtidigt oroar sig Cuddy och Wilson för House som plötsligt blivit trevlig.

House och hans team får in en patient som okontrollerat talar om för allt och alla vad han tycker och tänker om dem. House misstänker att Wilson och Taub döljer något för honom när han kommer på dem med att ljuga.

House blir uppsökt av en kvinna som fått sin framtid förutspådd av en katt. Taub kämpar med sin ekonomi och när han springer på en gammal skolkamrat visar det sig att kamraten kan ha lösningen på problemen.

House är med om en olycka och hamnar på ett sjukhus i New York. Där ser han en man som läkarna förklarat hjärndöd, men House är av en annan åsikt och ser till att mannen förflyttas till Princeton Plainsboro.

En kvinna som sitter hos sin döende make drabbas av andningssvårigheter. När hennes tillstånd blir allt sämre blir hennes makes allt bättre.

En miljöaktivist blir mystiskt sjuk och Cameron väljer att skjuta upp sin semester med Chase för att hjälpa sin före detta chef med fallet. Det leder till att Chase börjar misstänka att Cameron har känslor för House.

House och hans team försöker komma på varför en döv pojke kollapsat efter att han hört en inbillad explosion under en wrestlingmatch. Samtidigt kämpar House med sömnsvårigheter.

House och teamet försöker ställa diagnos på en balettdansös vars lungor kollapsat under ett uppträdande. När behandlingen får hennes hud att falla av måste de använda sig av sin fantasi för att kunna ta tester utan att ta död på henne.

House och teamet tar sig an ett komplicerat fall där en patients vänstra och högra hjärnhalva agerar oberoende av varandra. Det har lett till att patienten har två helt olika personligheter och inte alltid kan kontrollera sitt agerande.