Huit semaines après la mort de sa petite amie Amber, Wilson a toujours du mal à faire son deuil. Son amitié avec son meilleur ami, House, a volé en éclats. Il décide alors de démissionner de Princeton-Plainsboro afin d’opérer un changement dans sa vie et prendre le temps de retrouver ses marques. Il doit décider si House joue oui ou non un rôle destructeur dans sa vie. House s’interroge quant à lui sur sa part de responsabilité dans la mort de la petite amie de son collègue. C’est alors qu’un nouveau cas se présente, il implique une assistante de direction, une « personnalité de type A » classique, dont les symptômes semblent être dus à son obsession de faire plaisir à son chef. Son état de santé déplorable oblige l’équipe médicale à revoir son diagnostic et à reconsidérer l’affaire à travers les yeux de House. Pendant ce temps-là, Cuddy tente de combler l’infranchissable fossé qui s’est creusé entre House et Wilson.

Plusieurs personnes meurent subitement les unes après les autres, cinq ans après avoir reçu les organes d’un même donneur. Le docteur House et son équipe se lancent alors dans une course contre la montre pour tenter de sauver les deux seuls bénéficiaires encore vivants. L’un d’eux est déjà à l’agonie, l’autre est encore en bonne santé mais risque fort de tomber malade d’un moment à l’autre. Alors que l’équipe médicale se plonge dans les dossiers médicaux des transplantés décédés, elle doit faire face à un nouvel intrus. Malgré le scepticisme de l’équipe, House a effectivement engagé un détective privé, Lucas (Michael Weston), afin de collecter des informations sur les patients décédés. Parallèlement, House auditionne des remplaçants potentiels de Wilson, et finit par utiliser Lucas pour ses propres besoins et espionner Wilson ainsi que les autres membres de l’équipe.

House et son équipe s’occupent du cas d’un artiste sans le sou (Breckin Meyer) qui peint des tableaux déformés sans s’en rendre compte. Il souffre d’une maladie non diagnostiquée qui déforme sa perception et risque de mettre un terme à sa carrière, sans parler de sa vie sociale. L’équipe médicale apprend qu’il n’a rien vendu récemment et qu’il s’est porté volontaire pour tester trois types de médicaments différents et payer ses factures. House doit déterminer lequel d’entre eux est responsable de ces symptômes avant qu’il ne soit trop tard. Parallèlement, il continue à faire appel aux services du détective privé Lucas Douglas (Michael Weston) afin de collecter des informations plus ou moins ragoûtantes sur son équipe, et notamment sur Taub et ses problèmes conjugaux.

Lorsque House apprend que son père vient de mourir, il balaye tout d’abord l’information d’un revers de main et rejette l’idée d’aller à ses funérailles. Malgré ses réticences, il sera finalement obligé d’y aller. Parallèlement, à Princeton-Plainsboro, son équipe doit se prononcer sur le cas d’une jeune femme, adoptée par des parents américains, qui a perdu connaissance lors d’un voyage en Chine alors qu’elle recherchait ses parents biologiques. En se rendant à l’enterrement, House continue, via téléphone cellulaire, à travailler avec son équipe sur le diagnostic de la jeune femme. L’équipe envisage tous les diagnostics et problèmes génétiques possibles. Mais la communication est coupée et elle doit essayer de décrypter ce que House tentait de leur dire avant que l’état de la patiente ne se détériore. Parallèlement, on apprend également comment s’est déroulée la première rencontre entre House et Wilson.

Après une nuit passée à faire la bringue, une femme avec qui Numéro 13 a eu une aventure d’un soir a une attaque dans son propre appartement. Elle l’accompagne à l’hôpital de Princeton-Plainsboro où elle est prise en charge par House et son équipe. House profite de l’occasion pour fouiller dans la vie privée de Numéro 13 et se rend à son appartement, accompagné de Foreman, pour chercher les causes possibles de son attaque. Numéro 13 soupçonne la drogue d’être responsable de son attaque. Mais elle découvre alors que la patiente a un lourd passé médical et qu’elle a déjà consulté de nombreux médecins au cours des dernières années. Elle comprend également que cette patiente a couché avec elle uniquement pour se rapprocher du docteur House, dont elle voulait depuis plus d’un an déjà qu’il la prenne comme patiente.

L’équipe du docteur House prend en charge un homme d’âge mûr et d’humeur sinistre, sujet à des étourdissements et moments d’absence récurrents. Face à différents diagnostics possibles, de l’accident vasculaire à la commotion cérébrale, en passant par les toxines des produits qu’il analyse dans le cadre de son travail, ils finissent par se rendre compte que cet homme, qui élève seul sa fille de douze ans, souffre de crises aiguës de somnambulisme. Alors qu’ils tentent de découvrir ce qui peut bien le rendre malade au cours de son sommeil, son état se détériore et sa fille tombe elle aussi gravement malade. Pendant ce temps-là, House découvre que Cuddy va adopter un bébé qui naîtra dans deux semaines. Mais lorsque Cuddy rencontre en personne la mère porteuse, elle remarque d’étranges rougeurs sur son bras et l’emmène à l’hôpital où son état empire. Cuddy doit affronter cette situation à la fois en tant que médecin et en tant que mère potentielle.

Un homme agoraphobe est atteint d’une mystérieuse maladie mais refuse catégoriquement de quitter sa maison pour être soigné à l’hôpital. House et son équipe se rendent donc chez lui pour tenter de déterminer la cause de sa maladie. Cameron prend les choses en main car elle a déjà soigné ce patient auparavant. Malgré la désapprobation de Cuddy, toute l’équipe cherche à trouver des moyens permettant d’amener l’hôpitalau patient, l’inverse s’avérant impossible. Mais son état s’aggrave et les possibilités de traitement à domicile sont de plus en plus limitées. House et son équipe doivent trouver une solution pour emporter le patient à l’hôpitalsans lui causer davantage de traumatismes physiques ou le plonger dans un état d’anxiété émotionnelle. Pendant ce temps, Cameron et Chase essayent de régler les quelques problèmes qui altèrent leur relation. House est quant à lui atteint de démangeaisons agaçantes qu’il n’arrive pas à apaiser.

L’équipe médicale se charge du cas d’une jeune directrice d’usine de 16 ans dont les poumons se sont subitement remplis d’un liquide alors qu’elle était en train de travailler. Elle informe House et son équipe qu’elle est une mineure émancipée et subvient elle-même à ses besoins, comme elle l’a toujours fait depuis la mort de ses parents. L’équipe commence un traitement en partant d’un problème cardiaque, mais lorsque Kutner décide de sympathiser avec la patiente plutôt que de suivre les consignes de House, il découvre qu’elle ne leur a peut-être pas dit toute la vérité. Pendant ce temps, Foreman demande à House la permission de travailler seul sur un essai clinique mais House rejette sa demande. Afin de prouver qu’il est capable de travailler seul sans être sous sa tutelle, il décide de s’occuper d’un cas de pédiatrie. Mais lorsque l’enfant, qui souffre d’une maladie inexpliquée, se retrouve à l’article de la mort, Foreman s’interroge sur son aptitude à travailler sans House.

Un homme armé fait incursion dans la salle d’attente de la clinique Princeton-Plainsboro et prend House, Numéro 13 et quelques patients en otage dans le bureau de Cuddy. Il est atteint depuis longtemps d’une maladie non diagnostiquée et exige d’être soigné par le meilleur médecin de l’hôpital, sous peine de tuer les otages un par un. House se voit contraint de se servir des patients malades, dont la salle d’attente regorge, comme de cobayes pour assurer au preneur d’otage le bien-fondé du traitement qu’il souhaite lui administrer. Cuddy et le reste de l’équipe parviennent à communiquer par téléphone avec House pour proposer différents tests et diagnostics. Ils finissent par se demander si cet homme est réellement malade et si tous les otages du bureau ne sont pas en danger de mort. Bien que sa propre santé soit déjà diminuée, Numéro 13 se voit contrainte, comme les autres otages, de tester un traitement expérimentaldestiné au preneur d’otage et s’effondre. Sa vie est alors en danger.

House et son équipe prennent en charge une célèbre professeur de fitness qui s’est effondrée au cours d’un tournage publicitaire. L’équipe médicale réalise une série de tests pour savoir s’il s’agit d’asthme induit par l’exercice physique, d’un abus de stéroïdes ou d’une éventuelle carence en vitamines due à une diète sévère, mais l’état de la patiente continue à empirer. Bien qu’elle se fasse l’apôtre d’une méthode de fitness entièrement naturelle, l’équipe finit par découvrir qu’elle suit un régime secret et que ce dernier pourrait bien expliquer la détérioration de son état de santé. Pendant ce temps, Numéro 13 commence à participer, sous la direction de Foreman, à une série de tests cliniques pour soigner sa maladie de Huntington. Pour sa part, Kutner lance une clinique de conseils médicaux en ligne sous le nom de House et Cuddy déménage dans le bureau de House, car le sien est en train d’être rénové, au grand dam de sa nouvelle collègue de bureau.

House et son équipe prennent en charge un adolescent qui a perdu connaissance pendant le spectacle de Noël donné dans son école. Ils découvrent alors qu’elle a subi de nombreuses brimades à l’école. Son état se détériorant, les membres de l’équipe médicale doivent creuser plus loin pour trouver l’origine de sa mystérieuse maladie. Foreman continue à travailler avec Numéro 13 sur les tests de médicaments pour soigner sa maladie de Huntington. Leur relation évolue quand il reçoit d’elle une précieuse leçon. House offre un incroyable cadeau à l’un des patients de la clinique, laissant son équipe spéculer sur l’identité du donateur si attentionné. Pendant ce temps, Cuddy reçoit elle aussi un cadeau inattendu.

À la demande de Cameron, House et son équipe se chargent du cas d’un homme dont les douleurs chroniques sont telles qu’il a tenté de se suicider, incapable de continuer à vivre des années encore sans diagnostic et sans que sa douleur ne soit soulagée. En essayant de déterminer si ses souffrances sont d’ordre psychosomatique ou causées par une maladie physique, House aperçoit des similitudes entre ce cas et les douleurs lancinantes et prolongées dont lui-même souffre. Lorsque le patient tente à nouveau de se suicider, il devient impératif de trouver rapidement une réponse appropriée. Parallèlement, Foreman et Numéro 13 explorent leur relation quelque peu compliquée et continuent à travailler ensemble sur les essais cliniques de médicaments pour traiter la maladie de Huntington. Quant à Cuddy, elle se rend compte que son bébé récemment adopté ne lui laisse que peu de temps pour diriger un hôpitalet en même temps s’occuper de House.

Cuddy décide de passer plus de temps à la maison pour s’occuper de son bébé récemment adopté, et transmet certaines de ses responsabilités quotidiennes à Cameron, dont l’étroite surveillance des faits et gestes de House. Cameron se voit forcée de jouer le jeu de House et se retrouve engagée dans une lutte de pouvoir. C’est alors que l’équipe médicale prend en charge le cas d’une éducatrice spécialisée qui s’est écroulée en classe après avoir craché du sang. Alors que House teste la tolérance de Cameron vis-à-vis de ses mesures extrêmes, l’état du patient s’aggrave. House soutient alors que la bonté apparente de l’éducatrice est en réalité une pathologie. Parallèlement, Foreman doit prendre une décision critique concernant la participation de Numéro 13 aux essais cliniques sur la maladie de Huntington.

Un prêtre qui dirige un refuge pour sans-abris voit Jésus en sang sur le seuil de sa port, il est alors admis à l’hôpital. House considère son cas comme une simple distraction pour l’équipe. Parallèlement, il confronte Foreman et Numéro 13 au sujet de leur relation. L’équipe découvre que le prêtre a été mêlé à une affaire de violences sexuelles qui lui aurait fait perdre la foi. Alors qu’ils veulent clore le dossier, l’état du patient empire gravement et House est aux prises avec son passé et sa foi.

L’équipe du docteur House tombe sur le cas d’un adolescent qui s’est effondré en jouant au basket suite à des douleurs pelviennes. Des tests révèlent alors un mosaïcisme génétique, autrement dit la présence d’ADN masculin et féminin dans son sang. Les parents informent House et son équipe que l’enfant n’est pas au courant. Ils ont délibérément choisi son sexe lors de la naissance et l’ont élevé en conséquence, sans jamais lui parler de son cas. Lorsque son état s’aggrave et que sa vie est menacée, les parents se demandent s’ils ont pris la bonne décision. Parallèlement, Cuddy et Wilson constatent que subitement House se comporte très gentiment avec les patients et se demandent s’il n’y a pas anguille sous roche. Quand ils découvrent la réponse, ils doivent se rendre à l’évidence que House a peut être changé à tout jamais.

House et son équipe prennent en charge le cas de Nick (Jay Karnes), un éditeur qui perd toute inhibition et commence à insulter ses collègues lors d’un dîner, une nuit avant de tomber malade. L’équipe réalise que Nick a une inhibition du lobe frontal, ce qui lui a fait perdre toute retenue et révéler ses pensées les plus secrètes, d’où ses propos parfois très insultants. Après s’être lancé dans des commentaires amusants et perspicaces sur l’équipe soignante, il commence à réfléchir à son état et aux conséquences de son incapacité à mentir, tant vis-à-vis de sa femme que des personnes importantes dans sa vie. Pendant ce temps, House surprend Wilson et Taub à lui mentir et les soupçonnent de lui cacher quelque chose. House est déterminé à découvrir le fin fond de l’histoire.

House et son équipe traitent le cas de Morgan (Judy Greer), infirmière dans une maison de retraite et dont le chat ne se couche qu’à côté des personnes sur le point de mourir – et ce avec une exactitude inquiétante. Lorsque le chat s’allonge à ses côtés, Morgan, persuadée qu’elle va mourir, simule une attaque afin d’obtenir un diagnostic de House avant qu’il ne soit trop tard. House ne pense pas qu’elle soit folle mais il est intrigué par le cas du chat et cherche à réfuter la théorie de Morgan. Lorsqu’elle tombe gravement malade, lui et son équipe se voient obligés de chercher l’origine de sa mystérieuse maladie – et à éclaircir le mystère du chat et du « baiser de la mort ». Pendant ce temps, Taub doit faire face à des problèmes financiers. À la clinique il reprend contact avec un vieil ami d’école dont le succès professionnel représente une opportunité inespérée pour Taub.

Le spectateur se retrouve enfermé dans le corps de Lee (Mos Def), lorsque celui-ci se réveille, après un accident de vélo survenu à New York. Il est incapable de bouger et de parler. De cette perspective hors du commun, nous entendons la voix intérieure de Lee. House, lui aussi blessé dans un accident de moto, occupe le lit voisin. C’est lorsque que le médecin diagnostique la mort cérébrale de Lee et commence à prendre des dispositions pour le don d’organes que House commence à se pencher sur son cas. House rejette catégoriquement ce diagnostic et affirme que Lee souffre du syndrome d’enfermement – le patient est parfaitement conscient, mais incapable de le faire savoir. House met alors au point un système de communication, Lee doit cligner une fois des yeux pour dire « non » et deux fois pour dire « oui ». Ce cas l’intrigue et il essaie de comprendre, malgré le dédain affiché par le médecin présent, quelle peut être la cause de ce mal mystérieux.

Suite à une attaque due à une insuffisance respiratoire, Charlotte, une vieille dame qui a passé les six derniers mois à prendre soin de son mari Eddie (Meat Loaf), est transportée d’urgence à Princeton-Plainsboro. Tous deux se retrouvent alors à l’hôpital et l’équipe du docteur House à affaire à un double mystère, car alors que la santé d’Eddie s’améliore, celle de sa femme se détériore. La gravité du cas de Charlotte insuffle une nouvelle vie dans la relation du vieux couple, leurs regrets sont balayés par les débordements de tendresse de Charlotte. Celle-ci informe alors l’équipe que si elle devait mourir avant Eddie, elle souhaite qu’il reçoive son cœur. Lorsque tous deux semblent sur le point de mourir, l’équipe est forcée de prendre une décision difficile.

Cameron retarde son départ en vacances avec Chase pour demander à House de prendre en charge le cas d’un militant écologiste radical. Ce dernier s’est en effet effondré lors d’une manifestation et présente des symptômes inexplicables. Bien qu’il ait des doutes sur ses motivations, House accepte. Depuis qu’elle a si lourdement insisté pour qu’il s’occupe de ce cas, House l’oblige à diriger l’équipe et a réaliser de nombreux tests sur le patient. Parallèlement, House a des doutes quant au nouveau régime diététique de Wilson.

L’équipe se charge du cas de Seth, un adolescent sourd de 14 ans qui s’est effondré après avoir cru entendre des explosions alors qu’il participait à un tournoi de lutte. Alors que l’équipe réalise une série de tests sur le patient, Seth perd la vision d’un œil, ce qui complique la théorie du « syndrome de la tête qui explose » échafaudée par House. Lorsque son état empire, l’équipe fait face à un dilemme moral impliquant le patient et sa mère. En effet celle-ci demeure inflexible et refuse la pose d’implants cochléaires destinés à réduire sa surdité. Grâce à une astuce, House parvient à éveiller l’intérêt du patient pour ces implants. Pendant ce temps, le manque de sommeil de House commence à lui jouer des tours, mais il constate que l’insomnie peut être un cadeau, et pas nécessairement un fardeau.

House et son équipe s’occupent du cas d’une ballerine (Jamie Tisdale) dont les poumons lâchent au beau milieu d’une représentation. Lorsque le traitement cause une importante desquamation, la danseuse doit non seulement faire face à la perspective de ne plus jamais pouvoir danser à nouveau, mais surtout de mourir d’une longue agonie. L’équipe doit faire preuve d’imagination afin de trouver une méthode douce pour réaliser des tests et appliquer un traitement sans la fragiliser davantage, de peur de la perdre. Pendant ce temps, House continue de souffrir d’un manque sévère de sommeil et il est hanté par le souvenir de Amber (Anne Dudek). Alors qu’il essaie de convaincre Wilson de l’aider à établir son propre diagnostic, il est sur le point d’employer une méthode radicale pour mettre fin à ses visions.

House et son équipe sont intrigués par le cas de Scott, un homme dont la partie droite et la partie gauche du cerveau agissent indépendamment l’une de l’autre. Il est donc condamné à vivre avec deux personnalités différentes, sans pouvoir contrôler leurs actions respectives. Lorsque chacune des deux parties du cerveau commence à lutter pour dominer l’autre, ses deux personnalités rivales compliquent le travail de l’équipe qui peine à établir un diagnostic. Elle se voit alors contrainte de faire appel à des méthodes alternatives pour obliger le patient à coopérer. Pendant ce temps, Cuddy tente une approche peu conventionnelle afin de convaincre House de s’occuper d’un patient particulier (Carl Reiner).