On découvre un House sous traitement pour vaincre sa dépendance à la vicodine. Cependant, l'hôpital où il est interné ne lui plaît guère et il va tout tenter pour sortir de cet enfer.

House est de retour à Princeton où il tente de retrouver la santé. Le Dr Nolan est d’avis que l’hôpital est source de ses maux et de son addiction, et l’invite à se désister de son poste à la tête du Service de Diagnostic. Mais son équipe a plus que jamais besoin de lui, notamment pour le diagnostic d’un créateur de jeux vidéo fort en gueule. Car ce dernier publie sur Internet chacun de ses nouveaux symptômes et préfère suivre les conseils des internautes que le traitement des médecins. Et comme Foreman lorgne sur le poste de House devenu vacant, la pression est forte et l’amitié nouant House à numéro 13 est mise à rude épreuve.

Un politicien africain très controversé (guest star James Earl Jones) est admis à l’hôpital Princeton Plainsboro après être tombé malade. L’équipe de House fait face à un dilemme : doit-elle accepter ou non de soigner ce dictateur sans merci accusé de crimes contre l’humanité dans son pays ? Pendant ce temps, Wilson essaie de se réconcilier avec l’un de ses voisins, mais House s’immisce et ne fait qu’envenimer la situation.

Un riche homme d’affaires amène son fils adolescent à Princeton Plainsboro. Celui-ci souffre de maux d’estomac inexplicables et son père insiste pour que le Dr House s’occupe de lui. Cuddy l’y autorise bien qu’il n’ait toujours pas le droit d’exercer, mais uniquement à condition que Foreman supervise le tout. Le père du patient est persuadé qu’il a été frappé par cette tragédie personnelle en raison de sa réussite financière. Et qu’il s’agit plus d’un revers du sort, voire même de karma, que d’un problème médical. Pendant ce temps, Foreman et Chase se préparent à présenter l’affaire Dibala lors d’une conférence sur le thème de la maladie et de la mortalité.

L’équipe du Dr House se charge du cas d’un policier téméraire dont la famille semble affligée d’un mal mystérieux. En effet son père, son grand-père ainsi que son arrière grand-père sont tous morts d’un arrêt cardiaque à l’âge de 40 ans. Mais son patient ne présentant aucun symptôme apparent, House rechigne à établir un diagnostic. Toute l’équipe essaie cependant de clarifier son état de santé afin que le jeune homme puisse continuer à vivre sans peur du lendemain. Parallèlement, Chase est hanté par ses agissements dans l’affaire Dibala. House affronte quant à lui ses propres fantômes.

Après une nuit mouvementée, une jeune fille est emmenée à Princeton Plainsboro : plusieurs de ses membres ont dangereusement enflé. L’équipe du Dr House peine à établir un diagnostic car l’adolescente est peu encline à leur raconter ce qui s’est réellement passé cette fameuse nuit. Son état s’aggrave subitement et elle est alors incapable de faire la différence entre réalité et fiction. Pendant ce temps, Cuddy et Wilson participent à une conférence sur la pharmacologie. House y voit une bonne occasion de servir ses intérêts et finit par se joindre à eux. Mais les choses ne se déroulent pas comme prévu.

House retrouve le droit d’exercer et réintègre ses fonctions à la tête du Service de Diagnostic. Juste à temps pour traiter Hank Hardwick (guest star Troy Garity), une star du film X emmenée d’urgence à Princeton Plainsboro suite à d’intenses douleurs oculaires. Pendant ce temps, Cuddy constate une fois de plus que l’hôpital n’est vraiment pas l’endroit idéal pour vivre une relation saine. House compose quant à lui une nouvelle équipe.

House et son équipe se penchent sur le cas de James Sidas, un physicien et auteur très brillant qui a laissé tomber sa carrière fulgurante pour un job de coursier. Et ce, en raison de son intelligence hors du commun, devenue un tel fardeau qu’il en est devenu dépressif et toxicomane. Un cas qui laisse perplexe l’équipe du Dr House, d’autant plus qu’il s’accompagne d’une myriade de symptômes inhabituels. Par ailleurs, des différends sèment la discorde entre les médecins de Princeton Plainsboro.

Un vieil ami et ancien patient (guest star Joshua Malina) de Wilson présente une paralysie du bras droit. House parie avec Wilson qu’elle est due à l’apparition de nouvelles cellules cancéreuses. Wilson accepte de relever le défi bien qu’il ne soit pas prêt à admettre que son ami ait à nouveau le cancer. Entouré de toute l’équipe, Wilson essaie alors d’établir un diagnostic plus optimiste. Mais l’état du patient s’aggrave et force est de reconnaître que Wilson est incapable de distinguer le patient de l’ami. Pendant ce temps, Cuddy cherche des conseils pour sa recherche dans l’immobilier.

Alors qu’il est plongé en pleines négociations avec des clients, le dealer Mickey (guest star Ethan Embry) perd subitement connaissance. Son partenaire Eddie (guest star Nick Chinlund) l’emmène aussitôt à Princeton Plainsboro pour qu’il y soit examiné. Mais étant donné la nature de ses activités, Mickey est peu enclin à fournir des informations personnelles, aussi nécessaires soient-elles pour le traitement. Son état se détériorant, l’équipe de House se voit alors contrainte de jouer elle-même aux détectives pour élucider ce mystère. Parallèlement, House et Wilson se battent pour gagner les faveurs d’une nouvelle voisine pendant que Chase, Numéro 13 et Taub jouent un tour à Foreman.

House et son équipe tentent par tous les moyens de remettre sur pied une star du football américain afin que le joueur puisse participer aux éliminatoires de la NFL. Mais le patient manifeste subitement une batterie de symptômes pour le moins inhabituels, et l’équipe de House peine à s’entendre sur le traitement. Par ailleurs, Marcus (guest star Orlando Jones), le frère de Foreman, fait une visite surprise à l’hôpital.

Cet épisode relate une journée dans la vie du Dr Lisa Cuddy, doyenne de l’hôpital de Princeton Plainsboro, sous sa propre perspective. Une journée qui s’avère un peu particulière car Cuddy est confrontée à une myriade de problèmes administratifs et de querelles au sein de ses équipes. Une situation qui requiert toute la persévérance et le savoir-faire de l’administratrice, qui de plus fait face à des problèmes personnels.

House et son équipe se penchent sur le cas d’une blogueuse invétérée (guest star Laura Prepon) qui présente subitement des saignements et de mystérieuses ecchymoses. Depuis sa chambre d’hôpital, elle continue de bloguer au sujet de ses symptômes, de ses médecins et de leurs diagnostics, et demande à ses lecteurs leur avis concernant son traitement. Une situation qui conduit l’équipe de House à se poser de sérieuses questions sur le respect de la vie privée, surtout depuis que House et Wilson ont découvert des secrets l’un sur l’autre. Par ailleurs, Chase joue le cobaye dans l’univers des rencontres amoureuses.

L’équipe de House examine de près une étudiante qui s’est brusquement évanouie durant une excursion. Hospitalisée, la patiente est prise d’hallucinations. Après avoir essayé, sans succès, toutes sortes de traitements, House tente une dernière approche pour le moins controversée : contrôler son profil cognitif à la recherche d’indices, en vue d’établir un diagnostic. Pendant ce temps, Taub lave son linge sale en public et Wilson essaie de meubler son appartement.

Princeton Plainsboro est en pleine effervescence car un nouveau-né vient d’être enlevé. Plus personne n’a le droit d’entrer, de sortir ou de se déplacer au sein de l’hôpital. House et les membres de son équipe sont bloqués dans différents services de l’établissement. C’est l’occasion pour nous de découvrir de nouvelles facettes de leur vie : histoires personnelles, problèmes relationnels et regrets refont surface. Un épisode réalisé par Hugh Laurie.

House et son équipe se penchent sur le cas de Sir William, « chevalier » au sein d’une communauté soucieuse de vivre en harmonie avec les idéaux de la Renaissance, et atteint d’un mal mystérieux. L’équipe de House se rend dans son village médiéval à la recherche d’éventuels facteurs ayant contribué à la détérioration rapide de son état de santé. Parallèlement, Numéro 13 et Sir William débattent sur des questions d’honneur et de loyauté, notamment vis-à-vis de la « reine » de leur communauté, l’une des visiteuses les plus assidues à son chevet. Par ailleurs, Wilson sort avec une ex (guest star Cynthia Watros).

House et son équipe s’intéressent au cas d’une jeune femme, Julia (guest star Sarah Wayne Callies), vivant une union très libre et brusquement tombée malade lors d’une rencontre avec l’un de ses multiples amants. L’équipe est à la fois perplexe face à ce cas mystérieux et intriguée par les mœurs de la patiente qui par ailleurs semble très bien vivre sa polygamie. Parallèlement, House met la relation entre Wilson et Sam (guest star Cynthia Watros) à rude épreuve.

L’équipe de House se penche sur le cas étonnant d’un futur marié dont les malaises seraient apparemment liés à certains secrets concernant une relation antécédente. Alors que sa fiancée (guest star Eva Amurri) essaie d’obtenir des réponses à ses multiples questions, l’équipe frustrée écarte une à une les différentes possibilités. Par ailleurs, House sort avec ses collègues de Princeton Plainsboro et réinterprète un classique en karaoke, accompagné de Foreman et Chase.

Au cours d’une entretien avec son psychiatre, le Dr Nolan (guest star Andre Braugher), House relate la cas d’une femme admise aux urgences de Princeton Plainsboro avec des troubles inexplicables et sans aucun souvenir de sa propre identité. Outre la recherche des causes de sa mystérieuse maladie, House avait également dû l’aider à reconstituer son identité.

Cuddy, House et les membres de son équipe joignent leurs forces à celles d’une équipe de secours pour fournir une aide médicale d’urgence sur les lieux d’une catastrophe.