House zit in een psychiatrisch ziekenhuis om af te kicken van zijn medicijnverslaving. Zijn behandelend arts wil dat hij na het lichamelijke afkicken nog een tijd therapie volgt. House probeert aan de behandeling te ontsnappen en zoekt hiervoor steun bij zijn kamergenoot en een vaste bezoeker.

House is er nog altijd niet in geslaagd om ontslagen te worden uit het psychiatrisch ziekenhuis. Hij heeft zich ondertussen neergelegd bij de behandelingswijze van Dr. Nolan en raakt steeds meer geïntrigeerd door Lydia, een familielid van een van zijn medepatiënten. Haar bezoekjes zijn steevast het hoogtepunt van zijn dag.

House keert eindelijk terug naar het Princeton Plainsboro-ziekenhuis. Hij verrast vriend en vijand door aan te kondigen dat hij grote veranderingen in zijn leven zal doorvoeren. Een daarvan is de zoektocht naar een nieuwe, minder stressvolle job.

President Dibala - een bijzonder controversieel Afrikaans politicus - wordt opgenomen in het Princeton Plainsboro-ziekenhuis. House heeft zijn dokterslicentie nog niet terug, dus officieel heeft Foreman de leiding over dit onderzoek. Diens sterk uitgedunde team is niet bepaald gelukkig met de komst van de gewetenloze dictator.

Een tiener wordt in het ziekenhuis opgenomen met onverklaarbare pijn in zijn buik. Zijn vader, een rijke zakenman, is ervan overtuigd dat hij de tragedie heeft veroorzaakt: het is karma. Foreman en Chase bereiden zich voor op een presentatie van de Dibala-zaak.

Het team heeft hartzeer.

Een groep tienermeisjes dringt stiekem een rockconcert binnen. De drummer van de groep neemt twee van hen, Jordan en Phoebe, mee naar de backstageruimte. Wanneer de meisjes opnieuw samenkomen, zwellen Jordans handen en voeten plots op en valt ze flauw. Dokter House besluit het meisje te behandelen, maar ze is niet volledig eerlijk over wat er die avond is gebeurd.

Pornoacteur Hank Hardwick verliest het bewustzijn op de set van zijn nieuwste film. Hij heeft te kampen met zware oogpijn en wordt meteen naar het Princeton Plainsboro-ziekenhuis gebracht. House staat te popelen om deze zaak te onderzoeken. Zodra Cuddy hem zijn dokterslicentie teruggeeft, kan hij opnieuw aan de slag gaan. Maar door het plotse vertrek van Cameron en Chase heeft hij enkel Foreman om hem te assisteren bij zijn zoektocht naar de oorzaak van Hardwicks toestand.

Wetenschapper Jimmy Sidas is een genie, maar hij kiest er bewust voor om als koerier te werken. Hij wil niet leven met de druk die een job in de wetenschap met zich mee zou brengen. Hij is liever gelukkig dan briljant. Op een dag komt Jimmy tot de vaststelling dat hij zijn naam niet meer kan schrijven. Hij wordt opgenomen met allerlei vreemde symptomen. House en zijn team nemen het onderzoek voor hun rekening. Ondertussen probeert House ook nog een breuk te forceren tussen Cuddy en haar vriend Lucas.

Wilson gaat jagen met Tucker, een ex-patiënt. Deze uitstap is een jaarlijkse traditie om Tuckers overwinning in de strijd tegen kanker te vieren. Plots verliest Tucker echter elk gevoel in zijn arm. Dit zou kunnen wijzen op een beroerte of een terugkeer van de kanker. Testen in het Princeton Plainsboro-ziekenhuis doen echter vermoeden dat de oorzaak elders moet worden gezocht. Wanneer Wilson een koortsblaasje op de lip van Tuckers vriendin opmerkt, denkt hij dat zijn vriend een virus heeft opgelopen. House is het niet eens met Wilsons diagnose. Hij is ervan overtuigd dat Tucker opnieuw kanker heeft. Hij wil er zelfs geld op verwedden.

Wanneer drugdealer Mickey in elkaar zakt tijdens het afhandelen van een belangrijke deal, wordt hij door zijn kompaan Eddie naar het Princeton Plainsboro-ziekenhuis gebracht. Mickey is bijzonder karig met het geven van persoonlijke informatie, waardoor House en zijn team op ouderwets detectivewerk zijn aangewezen om te achterhalen aan welke aandoening hij lijdt. Is zijn toestand te wijten aan een cocaïneverslaving of is er een andere oorzaak?

House en zijn team ontfermen zich over Valerie, een bijzonder aantrekkelijke zakenvrouw die met hevige pijnscheuten in haar oor kampt. Haar uiterlijk is zowat de enige reden voor House om deze zaak aan te nemen. Ook de andere mannen in zijn team zijn meteen door hun bevallige patiënte gecharmeerd. Thirteen hekelt de oppervlakkigheid van haar collega's en is vastberaden verder te kijken dan Valeries uiterlijke schoonheid.

Dr. Lisa Cuddy heeft dagelijks de handen meer dan vol met House, maar vandaag wordt haar geduld pas écht op de proef gesteld. Ze krijgt af te rekenen met de ontevreden Dr. Hourani, verzekeringsafgevaardigde Eli Morgan, die dreigt het contract met het ziekenhuis op te zeggen, en de advocaat van een patiënt wiens duim ongevraagd opnieuw aan zijn hand werd bevestigd en die de medische kosten voor deze ingreep weigert te betalen. Daarnaast loopt ook niet alles op wieltjes in haar privéleven.

Een jonge vrouw die alle intieme details van haar privéleven op een blog publiceert, wordt in het ziekenhuis opgenomen met mysterieuze blauwe plekken in haar aangezicht. Een urinetest wijst bovendien uit dat er problemen met haar nieren zijn. Via het online-dagboek van de vrouw probeert het team van House allerhande symptomen te herkennen, die een diagnose van haar toestand mogelijk moeten maken. Ondertussen ontdekken House en Wilson enkele duistere geheimen van elkaar.

De 17-jarige Abby verliest het bewustzijn na het drinken van vodka op een schooluitstap. Een hartprobleem, verergerd door het drankmisbruik van het meisje, zou aan de oorzaak van haar toestand kunnen liggen. Het team van House twijfelt tussen een bacteriële infectie en een zeldzame schimmelinfectie in haar hartkamer. Om een beter beeld te krijgen van haar aandoening, overwegen House en co. een echotest uit te voeren, maar de kans bestaat dat die een hartaanval zou veroorzaken.

Een pasgeboren baby verdwijnt uit zijn wieg in het Princeton-Plainsboro-ziekenhuis. Cuddy besluit het volledige gebouw meteen af te sluiten. Niemand mag het ziekenhuis nog binnen of buiten. Terwijl de politie elke kamer zorgvuldig controleert, brengt House de avond door in de kamer van een stervende patiënt. Die had House destijds gevraagd om zijn onderzoek te leiden, maar hij weigerde. Nu is het echter te laat om hem te redden. Ook Chase en Cameron brengen enkele uren in dezelfde kamer door.

House en zijn team ontfermen zich over 'Sir William', een ridder die in elkaar zakte op een jaarbeurs en deel uitmaakt van een afgesloten gemeenschap. Leden van deze gemeenschap houden zich strikt aan de regels en de idealen van de renaissance. Foreman en Thirteen brengen een bezoek aan het middeleeuws dorp waar William woont. Wanneer ze ontdekken dat iedereen er middeleeuwse eetgewoonten op nahoudt, groeit het vermoeden dat William het slachtoffer van een bacteriële voedselvergiftiging is geworden. Ondertussen besluit Wilson zijn relatie met zijn ex-vrouw Sam een tweede kans te geven, tot grote ergernis van House.

Het team van House neemt de zaak aan van Julia, die een open relatie heeft met haar man. Na een afspraak met een van haar vriendjes belandt ze in het ziekenhuis. Hoe complex de hele zaak ook lijkt, het hele team is verbouwereerd door het geluk van Julia. Ondertussen test House de relatie van Wilson en Sam.

Een toekomstige bruidegom raadpleegt House omdat hij geheimen uit een vorig huwelijk niet kan verwerken. Zijn vrouw in spe wil, alvorens met hem te trouwen, antwoord krijgen op verschillende vragen. Terwijl het gefrustreerde team een oplossing probeert te bieden aan dit jonge koppel, brengt House extra tijd door met zijn Princeton Plainsboro-collega's.

Tijdens een sessie met dr. Nolan vertelt House het verhaal van een vrouw die aankomt in het ziekenhuis van Princeton Plainsboro. Ze lijdt aan een onverklaarbare ziekte, maar ze is ook haar geheugen kwijt. House probeert de mysterieuze ziekte op te lossen, maar hij helpt haar ook in de zoektocht naar haar identiteit.

House, Cuddy en de hulporganisaties verstrekken medische hulp aan de slachtoffers van een ingestort huis. House vindt een vrouw die nog onder het puin ligt. Brandweerlui doen er alles aan om haar been te redden, maar wanneer er een tweede instorting plaatsvindt, lijkt dat niet meer zo eenvoudig. Ondertussen probeert het team van House in het ziekenhuis uit te zoeken wat er mis is met de man die het ongeluk veroorzaakte. Als klap op de vuurpijl vertelt Cuddy House dat ze gaat trouwen en dat nieuws valt niet bij iedereen in goede aarde.