House probeert een medisch mysterie achter de tralies op te lossen.

House, die voorwaardelijk vrij is, wordt door Foreman meegenomen naar Princeton Plainsboro om een patiënt te behandelen die dringend een longtransplantatie moet ondergaan. Terwijl de behandeling niet van een leien dakje loopt, krijgt House af te rekenen met een verlegen interim kracht, het verlies van zijn vroegere team én de vijandigheid van Wilson.

House en Park krijgen te maken met Benjamin, een wel zeer vrijgevige patiënt die in elkaar stortte nadat hij een grote schenking deed aan een liefdadigheidsfonds. House denkt dat een diepere oorzaak aan de basis ligt van het altruïstische gedrag van de man. Wanneer Benjamin op de koop toe een orgaan aanbiedt om een andere patiënt te helpen, roept House de hulp in van Thirteen. House overtuigt dokter Adams om zijn team bij te staan.

House onderhandelt met een rijke patiënt als hij verneemt dat de man van plan is om zijn werkkrachten naar China te verhuizen. Ondertussen woont Foreman de disciplinaire zitting van Park bij. Adams houdt er ondertussen haar eigen ethische normen op na.

Een man met enkele duistere geheimen wordt zwaar ziek en biecht alles op, met alle gevolgen van dien voor zijn vrienden en familie. House doet er alles aan om Taub ervan te overtuigen dat hij de vader is van zijn twee zes maanden oude dochters.

Wanneer House en zijn team een tiener behandelen die dringend een mergbeentransplantatie nodig heeft, ontdekken ze een verontrustend familiegeheim. Ondertussen heeft Taub andere problemen aan zijn hoofd. Zijn ex-vrouw wil samen met hun dochter immers verhuizen naar de andere kant van het land.

De toestand van een meisje met een allergische reactie gaat er zienderogen op achteruit. House heeft zich echter vastgebeten in de zaak van een overleden 4-jarig jongetje en is tot alles bereid om de waarheid te achterhalen. Zelfs als dat betekent dat hij hiervoor terug de cel in moet. Ondertussen stelt Park zich vragen bij het gedrag van Chase.

Het team van House is gefascineerd door de zaak van een openbare aanklager die op het eerste zicht aan een extreme vorm van angstaanvallen lijkt te lijden. Wanneer Adams en Park de woning van de man doorzoeken, ontdekken ze een verborgen arsenaal aan vuurwapens. Ondertussen verdiepen Chase en Taub zich in het privéleven van Foreman, terwijl Wilson geobsedeerd raakt om te bewijzen dat House iets verborgen houdt in zijn woning.

House en zijn team krijgen te maken met een eigenaardige Alzheimer-patiënt. De man schiet voor het minste in een razernij en op de koop toe geeft hij regelmatig bloed over. Ondertussen krijgt Wilson af te rekenen met een patiënte die beweerd dat elke seksuele aantrekkingskracht uit haar huwelijk is verdwenen.

Het team behandelt een minderjarige en dakloze patiënte. Wanneer haar symptomen verergeren, moeten ze noodgedwongen overgaan tot een operatie. House en Adams hebben hiervoor ouderlijke toestemming nodig. Wanneer de moeder opdaagt, blijkt hun moeder-dochterrelatie ingewikkelder dan gedacht en moet de moeder het verleden van zich af zetten om de beste beslissing te maken voor haar dochter. Ondertussen heeft Taub moeite om een band te scheppen met zijn dochters en dreigt House de relatie tussen Foreman en een getrouwde vrouw te onthullen.

Een lid van het team van raakt gewond na een schermutseling met een patiënt. Dokter Walter Cofield, de mentor van Foreman, laat zijn licht schijnen over de zaak en hij probeert de ware reden achter het incident te achterhalen. Hij beslist om House en zijn team volledig door te lichten.

Chase raakt bevriend met een nieuwe patient op de afdeling. Ze raakt geïntrigeerd door de verhalen van de vrouw, een non die in het klooster verblijft. Ondertussen halen House en Taub de ene na de andere grap met elkaar uit.

Het team van House krijgt te maken met een vreemde huwelijksconsulent die last lijkt te hebben van een gespleten persoonlijkheid. Ondertussen zetten House en zijn vrouw Dominika de immigratiedienst op het verkeerde been.

House en het team proberen een succesvolle, onafhankelijke blinde man te redden die getroffen werd door een mysterieuze ziekte, net voor hij zijn vriendin ten huwelijk wou vragen. Ondertussen arriveert de moeder van House onverwachts om haar zoon in te lichten over haar nieuwe relatie.

Het team van House krijgt te maken met een oorlogsveteraan die verdacht wordt van verraad. De man weigert echter elke medewerking, tenzij het leger hem en zijn broer meer informatie verschaft over zijn vader. Adams maakt zich intussen zorgen om House. Ze denkt dat hij een ziekte probeert verborgen te houden en ze roept de hulp in van Wilson en de andere teamleden.

Na een vechtpartij op het hockeyveld, belandt een 22-jarige speler in het ziekenhuis bij House. Diezelfde House heeft intussen een verrassing voor Wilson, terwijl Chase Park ter hulp schiet om haar leefsituatie in orde te brengen.

Het team van dokter House krijgt te maken met een jongen die telkens weer droomt dat hij wordt verstikt. Het rare aan de zaak is dat de jongen op het moment zelf steeds in ademnood geraakt. Terwijl het team op zoek gaat naar de betekenis van de dromen, ontdekt Dominika een geheim over House.

Het team van House krijgt te maken met een dokter die ook de moeder blijkt te zijn van één van hun patiënten. Het 6-jarige meisje had in het verleden te kampen met heel wat aandoeningen, bovenop haar huidige ziekte. House en Wilson beslissen om er samen even tussenuit te trekken.

Net op een moment dat House vermist is, krijgt zijn team in het ziekenhuis te maken met een patiënt die enkel door de geniale dokter wil behandeld worden. In de hoop de man toch te kunnen helpen, overtuigt Chase de man ervan dat ze in contact staan met House.

House en zijn team krijgen te maken met een merkwaardige patiënt. De jonge student heeft constant last van een bloedneus en hoort bovendien de stem van zijn overleden broer. Thirteen keert terug naar Princeton, terwijl Foreman een andere aanpak probeert.

In de emotionele seriefinale, geregisseerd door bedenker en uitvoerend producent David Shore, brengt het behandelen van een drugsverslaafde (gastrol van James LeGros, "Mildred Pierce") House ertoe zijn leven, zijn toekomst en de demonen die hem kwellen te onderzoeken.