House (Hugh Laurie), yeni sezonun ilk bölümünde, parmaklıklar ardında, gizemli bir tıbbi durumu çözmeye çalışır. Odette Annable ("Breaking In") diziye katılır. Konuk oyuncular, Jaleel White ("Family Matters") ve Michael Paré ("Eddie and the Cruisers"). Yirmi Vicodin

House, aşina olduğu şeylere geri döner. Charlyne Yi ("Paper Heart") diziye katılır.

Altruizm, merak uyandırır. Konuk oyuncular, Olivia Wilde ve Wentworth Miller ("Prison Break").

İş konusunda verilecek bir karar, sadakati gündeme getirir. Michael Nouri ("Damages") konuk oyuncu olarak katılıyor.

Şok edici bir itiraf, bir hastanın hayatını tehlikeye atar. Konuk oyuncu, Jamie Bamber ("Battlestar Galactica").

Ebeveynlerin kararları, kalıcı etki yaratır. Konuk oyuncu, John Scurti ("Rescue Me").

14 yaşındaki hastalarının (konuk oyuncu Madison Davenport) fiziksel semptomları kötüye gittiğinde ekip, bunun ergenlik kaygısından daha fazlası olduğunu fark eder.

Bir hastanın paranoyası, tıbbi durumunu kötü yönde etkiler.

Bir Alzheimer hastası, hastanedeki ilaç araştırmasının bir parçası olarak Princeton Plainsboro'ya geldiğinde, açıklanamaz bir şekilde kusmaya başlar ve ateşi gittikçe yükselir. Ekip, hastayla eşi arasındaki derin bir evlilik çatışmasını su yüzüne çıkarmaya başlar. House ve Foreman karşı karşıya gelir, Wilson da seksin olmadığı bir evlilik yaşadığını öne süren bir hastayı tedavi eder.

Evsiz bir genç, annesinin dönmesine karşı çıkar.

Bir hastayla alakalı şiddet içerikli olay, ciddi sonuçlar doğurur ve Foreman'ın eski akıl hocası Dr. Walter Cofield (konuk oyuncu Jeffrey Wright), House ve ekibini incelemeye alır. House ile ekibinin üyeleri, dramatik ve hayati tehlike yaratan olayın detaylarını anlatırken, Cofield de ekibin olağandışı iş birliğini, hayat kurtarma yeteneklerine karşı değerlendirmelidir.

Chase, hayatını değiştirecek yemini etmek üzere olan bir rahibenin, Moira'nın (konuk oyuncu Julie Mond) vakasını ele alır. Ne var ki tedavi sırasında, ikilinin arasında inançlarını ve mantıklarını sınayacak bir bağ oluşur.

Bir evlilik terapisti, konuşma sırasında fenalaşır ve ekip onu yakından incelediğinde, davranışlarının, kadın ve erkeğin rolleri konusundaki motive edici mesajlarıyla çeliştiğini fark eder.

House ve ekibi, kız arkadaşına evlenme teklif etmek üzereyken gizemli bir hastalığa yakalanan başarılı ve bağımsız kör adamı (konuk oyuncu Michael B. Jordan) kurtarmaya çalışır. Bu sırada, House'un annesi (konuk oyuncu Diane Baker), oğluna yeni sevgilisinden (konuk oyuncu Billy Connolly) bahsetmek için habersiz bir şekilde Princeton Plainsboro'ya gelir.

Bir hasta, ailesi ile ahlak kuralları arasında kalır.

House ve ekibi, buz hokeyi sahasında kavgaya karıştıktan sonra kan kusarken fenalaşan 22 yaşındaki ikinci lig hokey oyuncusunun vakasını ele alır. Bu sırada House, Wilson'a bir haber taşır ve Chase, Park'ın yaşadığı yeri değiştirmesine yardımcı olur.

House ve ekibi, kanlı gözyaşı döken adamın vakasını araştırır. Bu sırada House, favori fahişesi Emily evlenip işi bırakmaya karar verdiğinden, yeni bir fahişe arayışına girer. Emily'nin "ahbaplığına" ihtiyaç duyan House, "karısı" Dominika'nın yardımıyla, Emily'nin yeni ilişkisini sabote etmeye kalkışır.

House ve ekibi, rüyasında boğulduğunu gören ve uyandığında dahi nefes alamayan küçük çocuğun vakasını ele alır. Bu sırada, Park da iş arkadaşlarıyla ilgili rüyalar görmeye başlar. Bu da ekibi, rüyalarının bir önemi olup olmadığını araştırmaya iter. Dominika da House'la olan ilişkisini bozabilecek bir sır keşfeder.

Ekip, genetik bir hastalığı olan küçük kızı tedavi eder. Bu bölümü Hugh Laurie yönetti.

Ekip, yeteneklerine pek de güvenmeyen bir meslektaşlarını tedavi eder. Bu bölümü Peter Weller ("Dexter," "RoboCop") yönetti.

Dizinin yaratıcısı ve yürütücü yapımcısı David Shore'un yönettiği, dizinin duygusal son bölümünde House, bir uyuşturucu bağımlısını (konuk oyuncu James LeGros, "Mildred Pierce") tedavi ederken, kendi hayatını, geleceğini ve kafasındakileri sorgulamaya başlar.