Seit House mit seinem Auto in Cuddys Haus gerast ist, ist ein Jahr vergangen. Nun sitzt er hinter Gittern. Ein paar unangenehme Insassen machen dem Arzt das Leben ziemlich schwer, sodass er einen Mithäftling um Hilfe bitten muss. Unterdessen hat ein anderer Insasse Symptome einer merkwürdigen Krankheit. Das macht House neugierig und er sucht nach einer kreativen Lösung für das Problem.

Ein Besucher macht House ein überraschendes Angebot: Er will dem Ärzteteam des Princeton-Plainsboro dabei helfen, einen besonderen Patienten zu behandeln, damit das Leben eines anderen Menschen gerettet werden kann. House ist wieder in seiner gewohnten Umgebung, jedoch hat sich während seiner Abwesenheit einiges verändert.

Kurz nachdem er eine großzügige Spende getätigt hat, bricht Benjamin Byrd zusammen. House und Chi Park sind davon überzeugt, dass der Altruismus des Mannes auf eine schwere Erkrankung hindeutet. Erste Untersuchungen führen jedoch zu keiner Erklärung. Deshalb holt House Dr. Jessica Adams ins Princeton-Plainsboro.

Auf mysteriöse Weise erkrankt ein Industriemanager kurz bevor er einen Vertrag unterzeichnen kann, der die gesamte Produktion des Unternehmens nach China verlagert hätte. Hinterlistig versucht House, mit seinem reichen Patienten eine Geschäftsvereinbarung zu treffen. Als sich dessen Zustand jedoch verschlechtert, muss das Team rund um die Uhr arbeiten, um das Leben des Mannes zu retten.

Ein in seiner Gemeinde hochangesehener Mann bricht zusammen. Bei seiner Untersuchung stellen die Ärzte fest, dass der Patient sowohl beruflich als auch privat ein paar dunkle Geheimnisse hat. Dies führt dazu, dass die Arbeit der Mediziner behindert wird. Unterdessen macht House vor nichts Halt, um Taub zu einem DNA-Test zu bewegen, um seine Vaterschaft zu beweisen.

Ins Princeton-Plainsboro wird ein Jugendlicher eingewiesen, der auf dem Weg ist, in die Fußstapfen seines Vaters als Entertainer zu treten. Der junge Mann leidet an einer halbseitigen Lähmung. Das Team sucht nach einem passenden Knochenmarkspender und stößt gleichzeitig auf ein verstörendes Familiengeheimnis. House sucht nach einer kreativen Lösung, um seine elektronische Fußfessel loszuwerden.

Die 14-jährige Iris leidet an merkwürdigen Symptomen. Als es der Jugendlichen immer schlechter geht, wird den Ärzten schnell klar, dass es sich dabei nicht um pubertäre Probleme handelt. Obwohl Foreman strikt dagegen ist, beschäftigt sich House immer mehr mit dem Tod eines vierjährigen Mädchens. Unterdessen versucht Park herauszufinden, warum Chase seit Neuestem so viel Wert auf Körperpflege legt.

Während einer Befragung im Gericht glaubt ein Staatsanwalt einen Herzanfall zu erleiden. Das Team stößt daraufhin auf eine tiefgehende und beängstigende psychologische Störung des Patienten. Wilson hat sich in den Gedanken verrannt, dass House etwas in seiner Wohnung versteckt. Langsam wagt sich Park aus ihrer sozialen Höhle und Foremans Liebesdefizit weckt die Neugier von Taub und Chase.

Im Rahmen eines Medikamentenversuchs besucht ein Alzheimer-Patient das Princeton-Plainsboro. Seine Reaktion auf die Arznei ist jedoch intensives Erbrechen und gesteigerte Aggressivität. Beides kann sich das Team nicht erklären und forscht nach. Unterdessen geraten House und Foreman aneinander, während Wilson eine Patientin behandelt, die behauptet, in einer keuschen Ehe zu leben.

Das Ärzteteam behandelt eine minderjährige obdachlose Patientin, deren Symptome so stark sind, dass die Ärzte operieren möchten. Doch dafür brauchen sie das Einverständnis der Eltern. In der Zwischenzeit tut sich Taub schwer, die Beziehung zu seinen kleinen Töchtern aufrechtzuerhalten. Und House droht Foreman damit, die Tatsache auszunutzen, dass er eine Affäre mit einer verheirateten Frau hat.

Nachdem ein Patient Chase mit dem Messer angegriffen hat, müssen sich House und sein Team den Nachforschungen von Dr. Walter Cofield stellen, Foremans früherem Vorgesetzten. Detailliert versuchen die einzelnen Mitglieder von House' Team den dramatischen und lebensbedrohlichen Vorfall zu rekonstruieren und stellen Cofield vor eine schwierige Entscheidung.

Chase erholt sich langsam von dem Messerangriff und zweifelt, ob er in House' Team zurückkehren soll. Gleichzeitig beginnt er, Moira zu behandeln, eine Nonne, die kurz davor steht, ihr Gelübde abzulegen. Das Verhältnis der beiden wird intensiver, doch dann verschlechtert sich ihr Zustand und Chase fragt sich, ob er noch in der Lage ist, die richtige ärztliche Entscheidung zu treffen.

Ein Eheberater wird vom Team nach einem Kollaps untersucht und zeigt eigenartige Verhaltensweisen, die so gar nicht zu seinen Aussagen über Partnerschaft passen wollen. In House' Privatleben taucht seine ukrainische Green-Card-Ehefrau auf. Er soll ihr helfen, die Behörden zu überzeugen, dass sie ein normales Ehepaar sind. Unterdessen ist im Team der Konkurrenzkampf um den Vizeposten ausgebrochen.

House und sein Team kämpfen um das Leben eines Blinden, der bislang ein erfolgreiches Leben geführt hat. Kurz bevor er seiner Freundin einen Heiratsantrag machen kann, wird er von einer rätselhaften Krankheit befallen. Im Krankenhaus taucht plötzlich House' Mutter mit ihrem neuen Partner auf. Dabei nimmt auch noch die ungelöste Frage nach seinem leiblichen Vater eine unerwartete Wendung.

Das Team behandelt einen Veteranen, der im Verdacht steht, sensible Informationen verraten zu haben. Dann bringt der Mann sich in höchste Gefahr, als er weitere ärztliche Schritte ablehnt. Er und sein Bruder wollen so erzwingen, dass sie Informationen über ihren toten Vater bekommen. Währenddessen entsteht im Team der Verdacht, dass House krank ist.

House und sein Team übernehmen einen 22-jährigen Eishockeyspieler, der nach einer Keilerei auf dem Eis plötzlich Blut gespuckt hat. Später lässt House eine Bombe platzen: Er hat überraschende Neuigkeiten für Wilson, die mit dessen früherer Beziehung zu tun haben. Park weiß nicht, was sie sagen soll, als Chase ihr anbietet, in seiner Wohnung unterzukommen.

Das Team kümmert sich um einen Patienten, dem Blut aus dem Auge läuft. Doch ein Blick auf seine "Geliebte", eine Sexpuppe, zeigt, dass nicht nur mit den Augen etwas nicht stimmt. House muss sich unterdessen eine neue Lieblings-Prostituierte suchen, weil sich seine Favoritin Emily in die Ehe verabschieden will. Doch dann beschließt er, gemeinsam mit Dominika die aufkeimende Beziehung zu sabotieren.

House und sein Team diskutieren über die Bedeutung von Träumen: Ein Junge hat nach Erstickungs-Alpträumen Atemnot. Park hat intime Träume von ihren Kollegen. Währenddessen kommt Dominika einem Geheimnis auf die Spur, das ihre Beziehung zu House bedroht.

Bei der Behandlung der schwerkranken 6-jährigen Emily muss das Team mit deren Mutter Elizabeth zusammenarbeiten, die ebenfalls Ärztin ist. Doch die Ärzte finden Hinweise darauf, dass die Mutter selbst der Grund für Emilys Probleme sein könnte. Unterdessen sprechen House und sein Freund und Kollege Wilson über dessen schwere Krankheit. House will die riskante Behandlung übernehmen.

Das Team nimmt Dr. Peter Treiber als Patienten auf, einen Pathologen aus dem Princeton-Plainsboro, der zu viel über seine Kollegen weiß, um nicht argwöhnisch zu sein. Vertrauen hat er nur zu House, doch der ist ausgerechnet jetzt spurlos verschwunden. Seine Kollegen versuchen trotzdem, alles so aussehen zu lassen, als ob House die Fäden in der Hand hätte.

Der 19-jährige Student Derrick kommt mit unerklärlichem Nasenbluten in Behandlung, doch bald stellt sich heraus, dass er die Stimme seines verstorbenen Bruders hört - ein Fall von Schizophrenie? Währenddessen verlässt Wilson der Wille zu einer weiteren Chemotherapie. Foreman ist immer noch auf der Suche nach einer Methode, wie er mit House umgehen soll.