A Máquina, agora autogovernada e com seu paradeiro desconhecido, recomeça a dar para Finch seus números “irrelevantes” de pessoas em perigo, incluindo um oficial da marinha americana que está na cidade para um evento das forças armadas. No entanto, com tantos marinheiros inundando as ruas de Nova York, encontrar o oficial a tempo se mostra um desafio ainda maior para Reese e Shaw. Enquanto isso, Carter foi rebaixada a oficial de patrulha como um resultado da armação feita contra ela pela organização policial corrupta HR. Agora ela arma um plano para acabar com eles de vez. Além disso, Root testa os limites dos arredores de seu novo manicômio.

O número de um empresário de internet cujo trabalho é eliminar a privacidade das pessoas aparece e ele logo perceber que sua vida está fora do controle. Reese tenta protegê-lo, ao mesmo tempo em que Finch pede a ajuda de Shaw, Carter e Fusco para descobrir quem o está perseguindo. Para completar, Carter precisa lidar com um novato, Mike Laskey, como parceiro.

Reese e Finch pedem a ajuda de Carter, Shaw e Zoe Morgan, que usam seus dotes femininos para fisgar um playboy que pode ser o predador ou a presa de alguém. Enquanto isso, a Máquina ajuda Root a planejar sua fuga da ala psiquiátrica, antes que um perigoso inimigo consiga localizá-la.

A equipe recebe o número de uma proeminente advogada de Nova York. Eles devem determinar se ela orquestrou a morte de seu marido, recentemente assassinado, ou se estão armando para ela levar a culpa. Carter tem um problema com seu novo parceiro, Laskey, depois que ele a a vê com Reese.

Quando Shaw recebe a tarefa de ficar de olho em uma menina de 10 anos, identificada pela Máquina, ela, a princípio de má vontade, começa a desenvolver um respeito pelas habilidades da garota em sistemas de segurança e percebe que esta pode ser a razão pela qual o número dela apareceu na Máquina. Enquanto isso, a missão de Carter de trazer a organização criminosa HR à justiça arrisca ser exposta.

Liberta da ala psiquiátrica, Root recebe instruções da Máquina, que requerem a assistência de Shaw, a todo o custo. Root toma medidas necessárias para conseguir cumprir esse plano. Reese e Finch procuram pistas sobre o porquê do número de um investigador pacato ter surgido.

Sai o número de um hipnoterapeuta cuja vida, a partir das investigações da equipe Person of Interest, sugere que ele seja mais do que apenas um mestre da mente. Enquanto isso, Carter localiza um colecionador de antiguidades cujo negócio pode estar ligado à organização criminosa HR.

A guerra chega ao ponto de ebulição quando Finch recebe 38 números de uma só vez da Máquina. Ele descobre que estão conectados a um jogador desconhecido que está incitando uma guerra entre o crime organizado e a máfia russa. Enquanto, uma janela para o passado de Carter é vista através de um flashback com o pai do seu filho.

O perigo se aproxima quando a batalha para levar o crime organizado à justiça atinge seu auge. Além disso, a Máquina entrega o número de Reese, o que significa que a equipe enfrentará a sua maior ameaça até o momento.

Enquanto a equipe busca justice pelo assassinato de Carter, Finch percebe que um dos membros do seu time pode ir longe demais para acabar com a guerra contra a HR. Enquanto isso, a Máquina libera o número do oficial da polícia Patrick Simmons, um dos jogadores importantes do crime organizado.

Flashbacks para a adolescência de Finch trazem informações sobre a criação da Máquina. Enquanto isso, o time recebe o número de um homem que já está morrendo, ao mesmo tempo em que Reese deixa o time para trás após os acontecimentos relacionados à guerra contra a organização criminosa HR.

Vários inimigos convergem no time do POI enquanto eles tentam proteger um homem à beira da morte cujo número foi divulgado pela Máquina. Eles tentam manter os inimigos afastados mas, sem Reese, que deixou tudo para trás como consequência da trágica guerra com a HR, ter um homem pode trazer consequências catastróficas.

Reese embarca em um voo internacional em uma tentativa de colocar o passado e o time para trás, mas fica indignado ao perceber que seus planos de viagem foram manipulados.

Reese se reúne com Finch em Nova York, mas, quando a equipe recebe o número de um ladrão de antiguidades altamente habilidoso, uma surpreendente reviravolta os faz planejar um golpe que poderia colocar a todos na cadeia.

Finch trabalha disfarçado em um call center de emergências para proteger uma operadora do 190, porém a ameaça se mostra maior do que o time poderia imaginar.

A Máquina faz com que Root procure um zelador com um passado misterioso, mas, quando a presença dela coloca a vida dele em perigo, Finch também recebe o número do mesmo homem.

Finch e Reese devem mergulhar nas obscuras águas da política internacional quando recebem o número de um antigo contratante do governo que agora está perseguindo um diplomata das Nações Unidas. Um inimigo tenta tirar vantagem de Root.

Reese e Shaw fingem fazer parte do grupo que se reúne para um encontro de ex-estudantes, com o objetivo de ficar de olho na mais recente pessoa de interesse. Enquanto isso, Finch e Fusco viajam para Washington na tentativa de investigar as motivações por trás do último ataque de Vigilance.

Reese finge ser um agente do serviço secreto para ficar mais perto da última pessoa de interesse, um congressista norte-americano que pode ter a chave para frustrar o plano de Decima de colocar a segunda Máquina online

Enquanto Decima usa as atualizações de Samaritan para caçar Reese e Shaw, Greer explora a maior fraqueza de Finch, em uma tentativa de atrai-lo para fora de seu esconderijo: seu amor e ex-noiva, Grace Hendricks (Carrie Preston).

Quando uma entidade desconhecida impede a Máquina de ver o quadro inteiro de um iminente evento catastrófico, ela envia à equipe cinco números separados para ajudá-los a montar o quebra-cabeça. Enquanto isso, a equipe de hackers de Root chega a Nova York.

Neste fim de temporada, a equipe toma ações desesperadas na corrida para impedir que o maléfico programa de inteligência artificial Samaritan fique online e faça seus primeiros alvos. Enquanto isso, a batalha de meses contra o Vigilance, o grupo de terroristas anti-vigilância, chega a uma chocante conclusão.