Lionel è indagato in relazione alla morte di Dominic. Reese e Finch cercano di salvare il codice sorgente della macchina; Root deve salvarsi dagli agenti di Samaritan.

Root e Finch sono al lavoro per riportare online il rifugio di Northern Lights, la Macchina dopo essere ritornata operativa taglia fuori Finch e Root considerandoli una minaccia.

La copertura di Reese potrebbe saltare quando si rende conto che l’ultimo nominativo fornito dalla Macchina ha dei legami con Kara Stanton, la sua ex collega della CIA.

Shaw subisce un intervento chirurgico da parte dei suoi rapitori di Samaritan, ma appena può coglie l’occasione per fuggire e riunirsi ai suoi amici ma ben presto scopre che in realtà è ancora prigioniera ed è sottoposta a una serie di simulazioni mentali da parte di Samaritan.

Reese protegge un’analista della polizia di New York, nel mirino di Samaritan. Nel frattempo, Fusco viene avvicinato da Bruce Moran, socio e amico d'infanzia di Elias che vuole sapere chi ha ucciso il suo partner.

La Macchina invia Reese e Finch a un matrimonio per proteggere due persone di interesse il giorno del loro matrimonio. Intanto Fusco si arrabbia per essere stato tenuto all'oscuro dalla squadra e comincia a indagare su alcune persone scomparse.

Root va sotto copertura per proteggere il conduttore di un programma radiofonico, teorico della cospirazione, minacciato dagli agenti di Samaritan. Per Shaw è sempre più difficile distinguere la realtà dalle simulazioni a cui la sottopone Samaritan.

Reese e Finch sono intrappolati in un ospedale che diventa il focolaio di un’epidemia virale mortale. Nel frattempo, una nuova recluta di Samaritan ha un ripensamento mentre Shaw continua a lottare con la realtà.

La misteriosa mente criminale conosciuta come "The Voice" ritorna e intrappola Reese e Fusco contro numerosi nemici e alcune persone di interesse. Nel frattempo Root fa una scoperta sconvolgente.

La Macchina da' come persona d’interesse il numero di Finch quando un errore fatale fa saltare la sua identità dando il via a una micidiale escalation di scontri con agenti di Samaritan.

La squadra è immischiata in una cospirazione quando il presidente degli Stati Uniti diventa per la Macchina una persona di interesse. Finch contempla l'adozione di misure drastiche per combattere Samaritan.

Mentre Reese e Shaw provano a stare al passo di Finch questi si infiltra in una struttura governativa di massima sicurezza e da il via a una missione disperata che potrebbe significare la fine non solo per Samaritan ma per la Macchina e lo stesso Finch.

Finch, Reese, Fusco e Shaw si imbarcano in una ultima definitiva missione per impedire che Samaritan distrugga la Macchina e prenda definitivamente il controllo dell’intero genere umano.