In het hedendaagse New York is Joan Watson ingehuurd om ervoor te zorgen dat detective Holmes niet opnieuw gaat drinken. Ze gaat met hem mee als hij de mysterieuze moord op de vrouw van een dokter onderzoekt.

Holmes en Watson onderzoeken de moord op een erfgename tijdens een inbraak, maar hij realiseert zich al snel dat ze al eerder is overleden. Hun hoofdverdachte heeft echter een waterdicht alibi omdat ze in coma ligt.

Een seriemoordenaar bekend als de "The Balloon Man" heeft een kind ontvoerd. Holmes krijgt de opdracht de zaak op te lossen, die een bizarre wending neemt.

Een bedrijf op Wall Street huurt Holmes en Watson in nadat een van hun leidinggevenden dood wordt aangetroffen door een overdosis heroïne. De speurneus vermoedt vals spel.

Tijdens zijn werk in een mortuarium ontdekt Holmes dat een collega chronisch zieke patiënten heeft vermoord. Als hij met het onderzoek begint, beseft hij dat hij met iets bijzonders te maken heeft.

Holmes onderzoekt een plotselinge vliegtuigcrash. Hij komt al snel in conflict met de politie en de autoriteiten als hij zich realiseert dat de passagiers zijn vermoord voordat het vliegtuig neerstortte.

Een reeks moorden lijkt verontrustend veel op enkele die dertien jaar geleden plaatsvonden. De zaak maakte inspecteur Gregson's carrière, maar Holmes betwijfelt of de juiste man is veroordeeld.

Een bom ontploft bij een webdesign bedrijf, maar het gebruikte apparaat was vier jaar eerder geplaatst. Holmes onderzoekt de bom.

Holmes voelt zich niet lekker. Dat weerhoudt hem er niet van de moord te onderzoeken op een professor die na een bezoek aan Chinatown in beide ogen is geschoten. Watson krijgt een telefoontje van een oude vlam.

Er wordt voor de tweede keer ingebroken in een bankkluis, die ondoordringbaar zou moeten zijn. Holmes is toegewezen om het te onderzoeken. Hij concludeert dat de overvallen verband met elkaar moeten houden.

Wanneer het lichaam van een prestigieuze hotelmanager in een wasmachine wordt gevonden, proberen Holmes en Watson het mysterie op te lossen, dat verder leidt dan ze ooit hadden gedacht.

Een brute seriemoordenaar heeft Holmes gevolgd van Londen naar New York. De nu nuchtere detective heeft beloofd hem op te sporen om een persoonlijke vendetta op te lossen.

Holmes is geschorst door inspecteur Gregson en brengt zijn tijd door met het provoceren van samenzweringstheoretici online. Wanneer één van hen verdwijnt, probeert hij de waarheid achter de verdwijning te achterhalen.

Een seriemoordenaar gaat een nier doneren aan zijn zus, maar verdwijnt. Holmes moet samenwerken met een FBI-agent die hij niet kan uitstaan om de moordenaar op te sporen.

Holmes' voormalige drugsdealer vraagt hem om hulp als zijn dochter wordt ontvoerd. De zaak blijkt moeilijker dan verwacht en Watson vreest dat Holmes zal terugvallen.

Detective Bell wordt van de weg gereden en de hoofdverdachte is een voorwaardelijk vrijgelaten drugsdealer. Maar als hij dood gevonden wordt, wordt Bell verdacht. Holmes wordt ingeschakeld om hem vrij te pleiten.

De rijke wetenschapper Samuel Hagan neemt contact op met Holmes omdat hij gelooft dat hij vergiftigd is door een erfelijke ziekte. Watson onderzoekt een louche stomerij.

Watson begint haar eerste solo-onderzoek naar de verdwijning van een vrouw die zes maanden geleden van haar man is gescheiden. Holmes onderzoekt een moord die plaatsvond in een metrostation.

New York wordt afgesloten door een sneeuwstorm, maar Holmes en Watson onderzoeken hoe een bewaker werd vermoord tijdens een misgelopen overval. Ze krijgen ook een interessante nieuwe huisgenoot.

Een beruchte afperser heeft de vaders van minderjarige meisjes afgeperst door te dreigen video's van hun verkrachting te verspreiden. Als hij wordt vermoord, moet Holmes voorkomen dat de films worden verspreid.

Holmes bezoekt Moran in de gevangenis wanneer hij hem informatie aanbiedt over een zaak die zijn oude aartsvijand kan betreffen.

Moriarty geeft Holmes de opdracht een moordmysterie op te lossen in ruil voor informatie over het lot van Irene Adler. Watson vraagt zich af zich af de aartsvijand te vertrouwen is.

Holmes wordt herenigd met de liefde van zijn leven, Irene, die getraumatiseerd is door de psychologische martelingen van de afgelopen jaren in opdracht van Moriarty. Kan hun liefde weer opbloeien?

Holmes moet voorkomen dat Moriarty een fortuin verdient door een man te doden die betrokken is bij het Macedonische naamconflict. Watson is bezorgd over Holmes' toestand.