Шерлок Холмс и Джоан Ватсон отправляются в Лондон, чтобы найти неуравновешенного полицейского Гаррета Лестрейда, который вёл дело об убийстве жены лондонского медиамагната. Шерлок предвкушает возвращение в свою квартиру, но как оказалось её сейчас занимает его брат, Майкрофт, которого Шерлок считает позором семьи. Неприязнь братьев взаимная — Шерлок когда-то переспал с невестой Майкрофта, объясняя это необходимостью показать брату её неприглядную сущность. Теперь Майкрофт оказывает знаки внимания Ватсон, чем раздражает Шерлока.

Шерлок и Ватсон расследуют убийства двух компаньонов–математиков, которые были близки к разгадке одной из семи «задач тысячелетия». Меж тем, Джоан решает материально помогать сыну пациента, которого она не смогла спасти на операционном столе несколько лет назад.

Холмс и Ватсон ищут хакера, который публикует правительственные секреты. Тем временем, Ирэн Адлер пишет Шерлоку из тюрьмы.

Пожилой финансист найден мёртвым у себя в доме. Пикантность ситуации придаёт латексный костюм и обнаружившая труп домина. Холмс сразу определяет отравление нитроглицерином и одного за другим находит и отвергает подозреваемых в убийстве. В процессе расследования всплывает давняя история отравительницы, с которой Шерлока связывают особые отношения.

Шерлок скучает и ищет интересные случаи, осматривая трупы в морге. Погибший в аварии мотоциклист привлекает внимание татуировкой и приводит детектива к польской мафии, которая по ходу эпизода превращается в русскую. Тем временем одна из подруг Джоан просит её установить личность случайного знакомого, который оказывается совершенно неслучайным.

Вооружённый злоумышленник проникает в дом капитана Грегсона и угрожает его жене. Последовавшее затем убийство военного, недавно вернувшегося из Афганистана, явно связано с вторжением к Грегсону, но сам капитан всякую связь с жертвой отрицает. Совпадения не сбивают Холмса и он находит убийцу, а в перерыве, чтобы отвлечься, раскрывает дело об ограблении киосков, которым индивидуально занималась Ватсон. Взамен Шерлок предлагает целый ящик нераскрытых дел, с которыми он не смог справиться в прошлом.

Брат Шерлока Майкрофт просит помощи в расследовании убийства. В деле замешана Найджелла Мэйсон — бывшая невеста Майкрофта, которая при разводе унаследовала титул маркизы и скакуна с кличкой Серебряный[К 3]. Помощь Шерлока в расследовании способствует примирению братьев.

Труп девушки обнаружен на крыше грузового фургона[К 4]. В процессе расследования выясняется, что она является внебрачной дочерью миллиардера, у которого недавно была сделана пересадка сердца. От смерти девушки никто не получает прямой финансовой выгоды. Миллиардеру становится всё хуже и он умирает. Благодаря совместной работе Шерлок и Джоан находят убийцу. Тем временем отношения Шерлока с Майкрофтом явно налаживаются, однако в конце серии Майкрофт говорит с кем-то о Шерлоке по телефону и оказывается, что он обманывает брата и ему зачем-то нужно вернуть Шерлока в Лондон.

Женщина совершает самоубийство на мосту, инсценируя убийство. Таким образом она пытается подставить человека, которого подозревает в убийстве своей сестры. Холмс снимает подозрения с невиновного, однако вскоре приходит к выводу, что помог серийному убийце и считает делом чести отправить его в тюрьму.

В полицию является мужчина и заявляет, что он — рыцарь и убил королеву. Убитая женщина вскоре обнаруживается, но Шерлока как обычно не устраивают простые решения и он продолжает расследование. Методы Холмса приводят к судебному разбирательству и отстранению его от консультирования, так как в результате пострадал детектив Маркус Белл

Проворовавшийся финансист собирается покончить с собой когда его афера раскрылась. Но кто-то не даёт ему застрелиться самостоятельно и убивает. Следом странный убийца расправляется с журналисткой, разоблачившей финансиста. В кругу подозреваемых находится бывшая подопечная Джоан, которая не хочет афишировать своё прошлое. Наставник Холмса в программе отказа от наркотиков Альфредо предлагает ему самому стать наставником. Шерлок сначала категорически отказывается, но потом принимает это трудное решение.

Расследуя похищение девочки, Шерлок и Джоан вновь сталкиваются с Мориарти в неожиданной роли. Отношения между Шерлоком и Ирэн Адлер запутываются еще больше.

Шерлок и Ватсон расследуют убийство, которое может привести к войне между мафиозными кланами Нью-Йорка. Нить расследования ведет к высшим чинам городской полиции. В судьбе детектива Белла наступает очередной новый этап, не без помощи Шерлока.

Шерлок и Джоан расследуют дело, связанное со звездой балета. Холмс использует весьма нестандартный способ подтвердить свою догадку. В итоге правда выходит наружу в самый последний момент. Ватсон помогает бездомным шизофреникам. По ходу этого дела, Шерлок узнает правду о биологическом отце Джоан.

Шерлок расследует взрыв, произошедший на встрече банкиров с представителями правительства. Специалистом по безопасности одного из банков оказывается Лестрейд.

Известный телеведущий, подозреваемый в инсценировке похищения собственной жены четыре года назад, получает посылку с отрезанными ушами жены и требованием выкупа. Потерявший работу Лейстред временно живёт у Холмса и впадает в депрессию, Шерлок и Джоан поддерживают его каждый в меру своих способностей.

Исследователя раковых заболеваний убивают при помощи гелия, инсценируя самоубийство. Под подозрением некий анонимный разоблачитель недобросовестных учёных. Между тем, Белл приглашает Джоан и Шерлока отпраздновать своё возвращение к работе детектива после реабилитации и просит разыскать пропавшего свидетеля жестокого убийства.

Аарон Колвилль — серийный убийца, кусавший своих жертв. Он давно пойман, сознался в преступлениях и убит в тюрьме. Однако спустя годы появляются новые жертвы со следами укусов точь-в-точь как у Коллвиля. Джоан принимает эту историю особенно близко к сердцу, так как подозревает своего коллегу в сознательном неоказании медицинской помощи преступнику.

В полицейском участке задержанный карманник умирает от сибирской язвы. Холмс и Ватсон ищут террористов, а находят мошенников. Шерлок переживает смерть близкого друга, которому не удалось справиться с наркотиками.

Давняя знакомая Шерлока по группе поддержки наркоманов просит найти её пропавшую сестру. Поиски приводят к ещё одной жертве, связанной с военными дронами. В это время Майкрофт Холмс вновь появляется в Нью-Йорке по делам своего ресторана и пытается сблизиться с Ватсон, демонстративно игнорируя недовольство брата. Шерлок замечает в ресторане подозрительную активность представителя французской мафии, Джоан принимает участие в слежке, что плохо для неё заканчивается…

Джоан грозит смертельная опасность по вине Майкрофта. Шерлок и его брат расследуют похищение списка самых состоятельных клиентов крупного швейцарского банка. В дело оказываются замешаны начальник службы безопасности банка и АНБ. Отношения между братьями Холмс окончательно портятся. Майкрофт оказывается не тем, кем кажется.

Джоан и Шерлок узнают о том, какая связь между британской разведкой и Майкрофтом. Шерлок соглашается расследовать дело для британской разведки. И это дело в итоге проливает свет на некоторые поступки Майкрофта в прошлом и дает повод Джоан сблизиться с ним. В итоге Шерлок делает попытку спасти Майкрофта от грозящей тому опасности.

Шпионские интриги распутываются. Майкрофт прощается с братом и Джоан — он должен спасать свою жизнь. Расстроенная этим, Джоан тем не менее планирует съехать от Холмса. Шерлок, сделавший все, чтобы помочь брату, которого загнали в ловушку, просит Джоан остаться, он готов на любые меры, чтобы она не уезжала.