Sherlock Holmes est rappelé par Scotland Yard qui veut qu'il revienne à Londres. Son ami l'inspecteur Lestrade a disparu après des menaces de mort sur un homme qu'il suspecte d'avoir tué sa femme sans parvenir à le prouver. Dans la capitale britannique, Sherlock et Joan Watson vont croiser la route de Mycroft, le frère du détective.

Un mathématicien est retrouvé assassiné chez lui et Holmes y découvre ses travaux secrets : les débuts de la démonstration du problème P = NP, problème mathématique aux applications bien réelles. Watson est distraite par un problème personnel : le fils de l'homme qu'elle a tué lors d'une opération vient lui demander de l'argent.

Un pirate informatique disparaît après avoir révélé des documents confidentiels en ligne. Holmes est chargé de le retrouver par un homme qui se présente comme étant du gouvernement belge, mais le détective démasque vite l'homme de main d'une société privée. Pendant l'enquête, Holmes va se mettre à dos un collectif de pirates informatiques qui défendent la fuite.

Un riche homme d'affaires est retrouvé mort empoisonné dans son appartement. Pendant l'enquête, Holmes recroise la route de celle qui fut la suspecte de la première affaire de meurtre sur laquelle il a enquêté, une affaire vieille de 19 ans mais qui fait étrangement écho à celle qui l'occupe désormais.

Holmes s'ennuie et trouve à la morgue un nouveau cas : un homme aurait tué peu de temps avant d'être pris dans un accident de la route mortel. Mais la police n'a pas de trace de la victime de ce homme. Watson, pendant ce temps, aide une amie à retrouver un homme avec qui elle a passé une merveilleuse soirée un an auparavant.

Holmes et Watson sont sans affaire. Watson accepte alors une affaire simple de braquage de vendeurs de falafels, quand un soir, la femme du capitaine Gregson est agressée à son domicile. Holmes n'hésite pas à suivre l'affaire de près, quitte à s'intéresser à la vie privée de son ami.

Sherlock et Joan reçoivent la visite de Mycroft, de passage à New York avec une vieille connaissance des deux frères : Nigella Mason, la femme responsable de leur brouille. Depuis devenue marquise, elle s'est reconvertie dans la monte équine et veut que Sherlock découvre qui a tenté d'empoisonner son meilleur cheval et abattu son palefrenier, qui était son amant. Malgré tout le mépris qu'il a pour cette femme, Sherlock accepte.

Holmes et Watson enquêtent sur le décès d'une jeune fille, liée à un milliardaire. Mycroft fait part à Sherlock de la décision possible de leur père de lui couper les vivres s'il ne retourne pas à Londres.

Le corps d'une jeune femme est retrouvé sur un pont, une balle dans la tête. Si Gregson a des éléments appuyant la thèse de l'assassinat, Holmes déduit vite qu'elle a maquillé son suicide pour faire accuser l'homme qu'elle soupçonnait d'avoir tué sa sœur six ans auparavant. Or, quand Holmes rencontre cet homme, il réalise que cet homme pourrait effectivement être un tueur en série et ressort donc l'affaire, ce qui est peu apprécié parmi les collègues de Gregson.

Holmes et Watson sont entendus par un juge suite à une affaire qui a mal tourné. Holmes préfère commencer par le commencement : un jeune schizophrène est arrivé en pleine crise armé d'un fusil et clamant être un chevalier qui a tué sa reine.

Un millionnaire sur le point de perdre sa fortune suite à un scandale financier est retrouvé assassiné. Holmes découvre qu'il a été tué alors qu'il comptait se suicider. L'un des suspects est une femme que Watson a connu pendant sa carrière de sponsor et tente de la protéger des méthodes de Holmes, toujours rongé par la culpabilité depuis la blessure de Bell.

Une petite fille est enlevée et Holmes reconnait la voix du commanditaire : il s'agit d'un des lieutenants de Moriarty. Watson craint les conséquences des retrouvailles entre le détective et la criminelle, qui exige de participer activement à l'enquête.

Bell, depuis peu au département anti-terrorisme, retrouve un corps dans un baril suite à un tuyau anonyme. Watson identifie le corps comme étant celui d'un mafieux disparu depuis 20 ans. Holmes saisit l'occasion pour tenter de renouer avec Bell, avec qui il est toujours en froid.

Avec l'aide d'une amie, Watson trouve une nouvelle piste dans une vieille affaire en suspens de Holmes : elle a retrouvé une roche contenant un fossile de dinosaure dans le jardin de la victime. Holmes veut se replonger dans l'affaire, qu'il avait prise alors qu'il se droguait, mais son nouveau filleul réclame son aide.

Une danseuse étoile est retrouvée morte sur une scène, égorgée et le corps tranché en deux. La principale suspecte est la danseuse du ballet en répétition, mais Sherlock est persuadé qu'elle est innocente. Watson se consacre à une affaire que Sherlock juge sans intérêt : la disparition d'un vétéran de la Guerre du Golfe, devenu SDF après un stress post-traumatique.

Gordon Cushing, un homme qui a été accusé du meurtre de sa femme en 2010, découvre un colis avec deux oreilles sur son palier ; les oreilles correspondent à celles de sa femme disparue et contient une nouvelle demande de rançon. Holmes se charge de l'affaire pendant que Watson aide Lestrade à se remettre sur pied.

Sherlock est appelé sur le cas du meurtre d'un scientifique maquillé en suicide, la victime travaillait sur un détecteur de cancer dont l'efficacité est remise en cause. Alors que Bell prépare son retour au service complet, il confie une enquête personnelle à Watson : retrouver une jeune femme témoin d'un meurtre commis par un gangster mais qui a fini par se rétracter sous la menace.

En enquêtant sur le lieu d'une affaire étrange avec Holmes, Watson reconnait la signature d'un meurtrier, Aaron Colville, qu'elle a vu mourir sur la table d'opérations en 2005. Ce tueur avait la particularité de mordre ses victimes et les nouveaux corps présentent les mêmes traces de morsure. Holmes accepte de remettre ses plans à plus tard et aide Watson à résoudre cette affaire.

Un pickpocket meurt dans les cellules de la brigade du capitaine Gregson de ce qu'il semble être un empoisonnement à l'anthrax. Watson assiste à l'enquête, Sherlock étant trop bouleversé par la mort soudaine de son vieil ami Alistair.

Sherlock se consacre à la recherche de la sœur d'une des membres de son groupe de soutien afin d'éviter de croiser son frère, revenu à New York avec l'intention de reprendre sa relation avec Watson. Mais les deux détectives découvrent que le restaurant de Mycroft est peut-être le théâtre de transactions mafieuses.

Joan a été enlevée par les mafieux français, et Mycroft n'a pas le choix : pour retrouver la liste de fraudeurs qu'ils recherchent, il doit demander l'aide de Sherlock. Les deux frères vont alors mener l'enquête et retrouver le principal suspect, un banquier suisse disparu depuis plusieurs jours.

Sherlock découvre la vérité sur Mycroft : il travaille pour le MI6 depuis une dizaine d'années, et le détective a manqué de compromettre une opération en impliquant Watson. Mais l'agence d'espionnage veut que Sherlock enquête sur la mort d'un de leurs anciens agents, assassiné alors qu'il affirmait avoir repéré des complots contre le Royaume-Uni.

Sherlock est convaincu que Mycroft a été piégé par un traître du MI6. Impliqué personnellement autant par Mycroft que par Watson, il va tout faire pour sauver son frère et démasquer le véritable meurtrier en cassant le code dans les tatouages.