Per aiutare un vecchio collega nei guai, Holmes decide di partire per Londra, dove scopre che suo fratello Mycroft ha preso possesso della sua vecchia casa e l'ha radicalmente cambiata.

Quando un matematico di tutto rispetto viene trovato morto, il duo di investigatori cercano di risolvere l’omicidio causato da una scoperta eclatante della vittima. Holmes e Watson scoprono che l’equazione scoperta dallo scienziato trovato morto era stata decifrata e questo probabilmente è il motivo per cui l’uomo è stato ucciso. Nel frattempo, Watson è in conflitto quando il figlio di un ex paziente si avvicina per un prestito.

Un uomo del controspionaggio industriale si presenta a Sherlock e Watson, affinché rintraccino per lui Ezra Kleinfelter, accusato di aver rubato importanti segreti nazionali. Nel frattempo, Joan segue il consiglio di un amico e decide di iscriversi a un servizio di incontri online.

Quando un amministratore delegato di una società di consulenza finanziaria, viene rinvenuto morto a causa di un avvelenamento, Holmes e Watson sono chiamati a rintracciare il killer che ha ucciso il CEO di questa azienda. Mentre una donna del passato di Sherlock emerge durante le indagini e finisce per essere presa in considerazione sulla lista dei sospettati come possibile omicida del caso su cui l’improbabile quanto strana coppia sta lavorando.

Il detective più innovativo e anticonvenzionale della tv, assistito dalla sua fidata Joan Watson, percorreranno l’oscuro mondo dei serial killer, quando il corpo di un ex omicida viene trovato senza vita; nel frattempo, Watson aiuta un amico a rintracciare un uomo misterioso con cui sono stati allentati i rapporti.

Il fratello di Sherlock, Mycroft, arriva a New York e si arruola insieme all’accoppiata Holmes e Watson per aiutarli a risolvere un caso che coinvolge la sua ex fidanzata Nigella Mason.

Mycroft cerca inutilmente di convincere Sherlock a tornare a Londra. Intanto, Haley Tyler, dopo aver donato il sangue a suo padre, viene misteriosamente assassinata.

Il cadavere di Samantha Wabash viene ritrovato su un ponte. Sherlock scagiona Lucas Bundsch dall'accusa di omicidio, dimostrando che la vittima si è suicidata, ma qualcosa va storto.

Silas Cole si crede un cavaliere del Medioevo e confessa di aver ucciso la sua regina. Intanto Holmes, ha causa del ferimento del Detective Marcus Bell, è sotto accusa e deve testimoniare davanti ad una commissione d'inchiesta ufficiale. L'indagine potrebbe mettere a repentaglio il futuro suo e di Watson con il dipartimento di polizia della città di New York.

Holmes e Watson devono scoprire chi abbia ucciso un manager intento ad applicare uno schema Ponzi, inoltre devono determinare quale dei suoi clienti sia il colpevole. Inoltre, Sherlock prevede di diventare lo sponsor di un compagno che ha voglia di recuperare da una dipendenza.

Indagando sul rapimento di una bambina, Holmes riconosce uno dei complici di Moriarty. In cambio di informazioni al governo, Moriarty riesce a farsi coinvolgere nell'indagine. Nel frattempo, il detective Bell continua la sua lotta sulla via del recupero.

Dopo una soffiata fatta alla Demografica, l'Unità in cui si è trasferito Beil, un cadavere viene ritrovato dentro un barile. Holmes e Watson iniziano un’indagine per dimostrare i legami fra la mafia e l’omicidio. Nel frattempo, Sherlock tenta di chiedere scusa al detective Bell.

Riaprendo il caso dell'omicidio di Doug Newberg, Watson innesca un meccanismo di intuizioni attraverso le quali Sherlock arriva alla risoluzione del caso.

Holmes deve far luce sull'atroce morte di una giovane ballerina. Tutti i sospetti sembrano ricondurre alla prima ballerina, Iris Lanzer.

Una bomba esplode in un ristorante. Holmes e Watson cominciano a indagare ma dovranno fare i conti con una vecchia conoscenza.

Gordon Cushing, sospettato di aver ucciso sua moglie molti anni prima, riceve inaspettatamente una richiesta di riscatto. Holmes e Watson indagano sul misterioso caso.

ll dottor Granger viene trovato morto nel suo laboratorio di ricerca, apparentemente suicidatosi. Sherlock e Watson si mettono sulle tracce di un informatore che da anni denuncia frodi farmaceutiche.

Nel 2005, l'omicidio di due donne era stato attribuito ad un certo Aaron Colville che, arrestato, era morto poco dopo in carcere. Anni dopo, si verificano altri due omicidi con lo stesso modus operandi.

A poche ore dall'arresto, un uomo muore al distretto di Polizia per avvelenamento da antrace. Le indagini e l'intuizione di Sherlock portano a un diabolico piano.

Sherlock e Watson sono sulle tracce della sorella scomparsa di una ragazza che frequenta il gruppo di disintossicazione di Sherlock. Scoprono che la ragazza è stata uccisa accidentalmente in un parco.

Sherlock è costretto a collaborare con suo fratello Mycroft, per far luce su un caso che potrebbe avere tragici risvolti.

Mycroft rivela a Sherlock di essere un agente dell'M-I-6 e che il suo referente vuole vederlo per affidargli un caso: un ex analista dell'M-I-6 è stato ucciso ed il caso sta per essere archiviato.

In questo finale della seconda stagione: Le tensioni personali tra Sherlock e Watson rischiano di compromettere il loro lavoro per aiutare il fratello di Sherlock, Mycroft, che sta per essere incastrato con l'accusa di tradimento ed omicidio.