Les nouveaux médecins entament leur première journée avec les internes en place. Chacun a sa méthode d'enseignement et Christina, fidèle à elle-même, les mène à la baguette. Meredith tente d'être gentille et Alex les traite comme des larbins... Callie s'essaie dans ses nouvelles fonctions de chef, mais Miranda Bailey est dans l'ombre, elle la guette en permanence et refuse de parler à Webber de ce qui s'est passé... Quant à Derek, il veut parler avec Meredith, mais en vain...

Meredith et Derek sont de nouveau ensemble, mais sous condition : sexe et moquerie, rien de plus... Après avoir avoué son amour à Izzie, George est décidé de dire à Callie que tout est terminé entre eux. La mère de Preston vient rendre visite à Christina mais celle-ci demande à tout le monde de la cacher... Webber essaie de reconquérir sa femme... Après l'explosion d'un immeuble, qui a fait de nombreux blessés, Karev s'occupe d'un bébé et de son père. Il demande qu'un bilan toxique soit pratiqué sur le bébé... Meredith se retrouve face à Lexie, sa demi-sœur, qui veut absolument lui parler...

Christina comprend parfaitement que Meredith veuille lui cacher qu'elle est à nouveau avec Derek. Elle craint en effet de lui faire de la peine... Un vieil homme, qui se trouve dans un semi-coma, se réveille pour la plus grande joie d'Izzie, qui s'occupe de son cas avec ses internes... Meredith a échangé sa place avec Christina, ce qui fait qu'elle hérite de ses internes, dont Lexie, qui refuse de travailler avec elle... Mark et Webber entreprennent une intervention qu'ils n'ont jamais pratiquée, pour permettre à une patiente, opérée de tumeurs à la langue, de ne pas perdre l'usage de la parole...

Georges a enfin tout avoué à Callie à propos de sa relation avec Izzie. Dès le lendemain, il cherche Izzie dans l'hôpital afin de la prévenir, mais il trouve Callie en grande conversation avec elle... Derek propose à Meredith un week-end "sexe". Elle accepte à condition de trouver quelqu'un pour la remplacer aux urgences. Alex semble d'accord pour lui rendre ce service, mais en contrepartie, Meredith devra s'occuper de Norman toute la journée...

Callie révèle à tout le monde qu'Izzie couche avec son mari... Un homme arrive aux urgences : il souhaite être amputé d'un pied, qui selon lui n'est pas le sien. Bailey refuse catégoriquement... Norman se sent fatigué mais Alex n'y prête guère attention, car il retrouve Ava... Une jeune femme décède aux urgences alors que son père est en attente d'une greffe cardiaque... Meredith prend en charge un jeune garçon, à qui il faut refaire les oreilles.

Hahn continue d'exclure Yang de toutes les opérations de cardiologie... Callie demande de l'aide à Bailey pour les tâches administratives dont elle a la charge, et qu'elle ne parvient plus à assumer... Le chef se montre envahissant avec Derek. Lexie essaye de se rapprocher d'Alex, mais Meredith ne l'entend pas de cette oreille.

Rien ne va entre Georges et Izzie, ils n'arrivent même plus à se parler... Un accident de bus transportant des étudiants met le Seattle Grace Hospital en effervescence... En voyant arriver les blessés, les médecins se remémorent de douloureux souvenirs... Yang essaye une nouvelle technique pour améliorer ses relations avec Hahn.

Lors d'un accident d'ambulance, les urgentistes présents à l'intérieur du véhicule sont grièvement blessés. Meredith et un autre médecin se rendent sur les lieux pour leur porter secours...Bailey traite un patient qui refuse son aide, tandis que Ava, qui était revenue pour Alex, rencontre sa petite amie...

Meredith s'acharne à sauver l'un de ses collègues, victime de l'accident d'ambulance... Lexie essaie de venir en aide à un patient qui est sur le point de mourir...Derek doit faire confiance à une infirmière pour préserver la vie d'un malade...Bailey lutte pour maintenir un équilibre entre sa vie personnelle et professionnelle...

George reçoit une visite surprise... La famille de Bailey se disperse... Derek essaie de comprendre ce que signifie le baiser qu'il a reçu de Rose... Meredith apprend quelque chose qui ne lui laisse guère d'espoir... Alex, lui, est amené à soigner un guérisseur...

Les membres du personnel médical participent à un concours non officiel, dont les règles sont simples : des points sont accordés en fonction de la pertinence de leurs diagnostics. Le maximum étant accordé en cas de résolution d'un mystère médical... Parallèlement, l'effervescence règne à l'hôpital. Izzie s'occupe d'un patient souffrant d'une cheville foulée, pendant que ses collègues prennent en charge les membres d'une même famille, sauvagement attaqués par une ourse. L'un d'eux est éviscéré, l'autre a des griffures sur le visage et la main abîmée et le troisième est en état de choc...

Addison Montgomery revient à l'hôpital de "Seattle Grace" pour une chirurgie néonatale. Elle doit s'occuper d'un fœtus, dont le cœur s'est développé à l'extérieur de la cage thoracique... Parallèlement, Izzie prend en charge un jeune couple et leur annonce qu'ils attendent un heureux événement. Mais la future mère fond en larmes à l'annonce de cette nouvelle : elle est séropositive et souhaite avorter... Izzie essaie de convaincre le couple de garder l'enfant, car il y a de fortes chances qu'il ne contracte pas la maladie de la mère...

Erica Hahn s'occupe d'une mère placée en milieu stérile, qui est au bord de la crise de nerfs. La malheureuse attend une transplantation cardiaque depuis bientôt huit semaines. Hahn lui annonce qu'ils ont enfin trouvé un donneur compatible... Cristina, quant à elle, est folle de rage après avoir découvert que Burke a reçu un prix prestigieux et qu'il ne l'a absolument pas mentionnée pour l'aide apportée à ses travaux... Weber, quant à lui, apprend qu'Adele, la représentante des infirmières, refuse de travailler aux côtés de Sloane au bloc opératoire...

Le mentor de Richard Webber doit se rendre à l'hôpital, pour subir une intervention chirurgicale extrêmement risquée. C'est une légende dans le milieu hospitalier ; tout le monde à l'exception de Cristina, fait des pieds et des mains pour le rencontrer... La patiente de Meredith, qui est sur le point de subir une intervention, émet certaines réticences... Elle souhaiterait attendre son petit ami pour lui en parler d'abord... Rebecca et Izzie ont une altercation : Izzie la soupçonne de mentir au sujet de sa grossesse...

Un jeune homme de dix-neuf ans emprisonné dans un bloc de ciment se retrouve au service des urgences de l'hôpital "Seattle Grace". Il voulait impressionner sa petite amie, mais son exploit a pris une mauvaise tournure... Meredith, qui cherche toujours à savoir quel était le message que voulait lui faire passer sa mère lors de sa tentative de suicide, doit se consacrer à deux de ses jeunes patients, Beth et Jeremy, atteints d'une tumeur cérébrale... Parallèlement, les relations entre Alex et Ava sont tendues...

La guerre des nerfs fait toujours rage entre le Dr Hahn et Cristina... Richard, quant à lui, retrouve son épouse et voudrait lui demander de reprendre la vie commune... Izzie s'immisce entre Alex et Ava, bien malgré elle. Après l'opération brillamment menée par Meredith et Derek, le sort de leurs patients reste encore incertain...