'Fleishman Is in Trouble' gaat over de 41-jarige Toby Fleishman, die zich na zijn scheiding stort op daten via apps − met meer succes dan hij tijdens zijn studie geneeskunde had, voordat hij trouwde. Maar net als zijn eerste zomer vol seksuele vrijheid is begonnen, verdwijnt zijn ex-vrouw Rachel. Ze laat hem achter met hun kinderen, de 11-jarige Hannah en de 9-jarige Solly, zonder informatie over waar ze is en of ze van plan is terug te keren. Terwijl Toby een balans probeert te vinden tussen het ouderschap, de terugkeer van zijn oude vrienden Libby en Seth, een potentiële langverwachte promotie in het ziekenhuis en alle beschikbare vrouwen in Manhattan, realiseert hij zich dat hij pas kan achterhalen wat er met Rachel is gebeurd als hij eindelijk onder ogen ziet wat er met hun huwelijk is gebeurd.