Sam e Dean affrontano la perdita della madre, la scomparsa di Crowley, la morte di Castiel e la nascita del figlio di Lucifero.

La sensitiva Missouri Mosely chiede aiuto a Dean e Jody per proteggere la sua nipote sensitiva Patience da un Wraith.

Quando più pazienti di una consulente psichiatrica vengono ritrovati morti, Sam, Dean e Jack indagano e sono costretti a occuparsi del proprio dolore irrisolto.

Mentre lavorano su un caso che coinvolge il fantasma di un dottore pazzo, Sam e Dean ricevono assistenza da una fonte inaspettata: la mietitrice Billie.

Ricongiunto con Jack, Castiel si dirige con Sam e Dean in una vecchia città sonnolenta del West, dove Dean realizza sogno di infanzia di affrontare un fuorilegge con le pistole.

Con Asmodeus sulle loro tracce, Sam e Dean continuano la loro ricerca di Jack, quando si imbattono in un nemico familiare.

I Winchester accettano di rubare una misteriosa cassa appartenente a un demone in cambio di un incantesimo di localizzazione per rintracciare Jack.

Nel disperato tentativo di dimostrare qualcosa a Sam e Dean, Jack arruola una dreamwalker di nome Kaia per aiutarlo a trovare Mary Winchester nell’universo alternativo.

Quando Sam e Dean scompaiono, Jody Mills si riunisce con Claire Novak, Alex Jones, Patience Turner, Kaia Nieves e Donna Hanscum per partire per la caccia della loro vita.

Quando Wendy, la nipote di Donna scompare, Sam, Dean e Donna scoprono che è stata rapita da un uomo che vende parti del corpo delle persone ai mostri.

Quando una coppia di streghe sorelle ruba un potente libro di incantesimi dai Winchester, Sam e Dean ricevono aiuto da una sorprendente alleata: Rowena, che è resuscitata.

Sam, Dean e Castiel cercano Lucifero che, nel frattempo, stringe un improbabile patto con una guaritrice locale. Intanto, Asmodeus si avvicina al ritrovamento di Jack.

Mentre Sam, Dean e Cas cercano di aprire il varco, Jack e Mary riescono a sfuggire dalle grinfie di Michele e infine trovano un alleato nel “mondo apocalittico”: Bobby Singer.

Vicini ad avere a disposizione tutto ciò di cui hanno bisogno per aprire un varco e salvare Mary e Jack, Sam e Dean ricercano l’ingrediente mancante in un mercato nero di reliquie religiose.

Perbacco! Sam, Dean e Castiel vengono trasportati nel mondo animato di Scooby-Doo, dove uniscono le forze con la Scooby Gang per risolvere un mistero di fantasmi.

Mentre raccolgono tutti gli elementi per aprire un varco nell’altro mondo, Sam e Dean trovano un bunker degli Uomini di lettere degli anni ‘20 e un Dio affamato di un’altra dimensione.

Mentre Lucifero governa il Paradiso con Jo, Dean si avvicina al ritrovamento di Mary e Jack, invece Sam e Castiel sono perplessi per il ritorno di Gabriele.

Mentre Sam e Dean cercano di fermare Rowena dalla sua missione mortale, Castiel guarda in Paradiso per reclutare angeli, ma è scioccato non solo da ciò che trova, ma anche da chi.

Gabriele è tornato e trascina Sam e Dean nella sua trama per vendicarsi dei semidei che lo hanno venduto ad Asmodeus.

Sam, Dean, Castiel e Gabriele devono lavorare insieme per riportare a casa Mary e Jack. Intanto, l’incontro di Rowena con Lucifero può alterare irrevocabilmente la situazione.

Sam e Dean escogitano un piano per salvare vite innocenti. Nel frattempo, Jack continua ad affrontare le conseguenze delle sue decisioni.

Nel finale di stagione, Sam e Dean continuano la battaglia tra il bene e il male, ma una decisione impulsiva potrebbe alterare per sempre la vita di uno dei fratelli.