U prvoj epizodi četvrte sezone prošla su četiri mjeseca otkad su pakleni psi odvukli Deana, zbog pakta koji je sklopio s demonom s raskrižja u zamjenu za bratov život. Dean se sada budi u drvenome lijesu. Oslobođen je iz pakla, ali ne zna kako ni zašto. Radosno se ponovno sastaje sa Samom i prijateljem lovcem na demone Bobbyjem (Jim Beaver), ali ubrzo se sva trojica počinju pitati što je točno izvuklo Deana iz pakla - i što će htjeti zauzvrat.

Sam i Dean zaprepašteni su kad se pojave duhovi Meg (Nikki Aycox - Zaboravljeni slučaj, Ed) i agenta Henricksena (C. Malik Whitfield - Čuvar pravde) i optuže Winchestere da su ih iznevjerili. Iako uzdrmani, braća se moraju sabrati da bi spasili Bobbyja (Jim Beaver), koji je previše svladan grižnjom savjesti da bi se borio protiv ljutitih duhova male djece koju nije mogao spasiti.

Dean se vrati u prošlost i šokiran je kad se nađe u Lawrenceu u Kanzasu. No šok se pretvara u zaprepaštenje kad naiđe na mladog Johna Winchestera (Matthew Cohen - Daleko od doma, Medij) i Mary (Amy Gumenick - Greek), koji su se upravo zaljubili. Dean nije siguran zašto je u prošlosti pa počinje uživati s roditeljima i novootkrivenim djedom (Mitch Pileggi - Dosje X, Zvjezdana vrata: Atlantis), koji možda skriva tajnu ključnu za cijelu Deanovu i Samovu nevolju.

Sam i Dean otkrivaju da se obiteljski čovjek Jack Montgomery (Dameon Clark - 24, Zakon braće, Dragon Ball Z) pretvara u Rugarua, biće koje je na početku čovjek, ali mijenja se u čudovište koje se hrani ljudima. Ljudi koji su zaraženi ne shvaćaju što se događa dok se ne pretvore u kanibale i pojedu čovjeka. Razumijevajući kako je to biti žrtva izopačene sudbine, Sam misli da može urazumiti Jacka i uvjeriti ga da kontrolira svoje porive. Dean misli da nije moguće potisnuti Jackovo životinjsko ponašanje i odluči da je jedino plemenito ustrijeliti ga.

Potpuno u crno-bijeloj tehnici, Dean i Sam istražuju nekoliko ubojstava na Oktoberfestu. Prvu su žrtvu našli s tragovima ugriza na vratu, kakve bi ostavio vampir, a druga žrtva ima rane koje upućuju na napad vukodlaka.

Sam i Dean istražuju tajanstvene smrti nekolicine ljudi koji su navodno pali mrtvi od straha. Posjećuju jednu žrtvu u mrtvačnici i Dean se zarazi bolešću koja počinje kao opća tjeskoba, zatim prelazi u intenzivan strah, od kojega na kraju stane srce. Sam i Bobby (Jim Beaver) moraju otkriti korijen bolesti prije nego što Dean umre i vrati se u pakao.

Nekoliko dana prije Noći vještica Sam i Dean istražuju dvije tajanstvene smrti u malome mjestu. Braća nađu vrećice s urocima i zaključe da vještica žrtvuje ljude da bi prizvala opasnoga demona Samhaina. Castiel (Misha Collins - 24, Hitna služba) stiže u mjesto i kaže Samu i Deanu da je oslobađanje Samhaina jedan od pečata koji će odvesti do oslobađanja Lucifera, zato Castiel dovodi posebnoga anđela Uriela (Robert Wisdom - Wire, Zakon braće) da pobije cijelo mjesto.

Sam i Dean istražuju malo mjesto u kojem bunar želja tako dobro radi da medvjedić igračka oživi, netko dobije na lutriji, a lokalni jadnik dobije seksi curu. Ali braća otkriju da bi, iako su sada svi zadovoljni, krajnji rezultat mogao biti katastrofalan.

Ruby (Genevieve Cortese - Divlji Plamen) kaže Samu i Deanu da moćni demon Alastair (Mark Rolston - Zaboravljeni slučaj, Ekipa za očevid: Miami, The Shield) traži djevojku Annu (Julie McNiven - Momci s Madisona), koja čuje razgovore anđela. Svi troje kreću u potragu za Annom, ali Alastair ih napadne i Ruby pobjegne s djevojkom. Misleći da im je netko smjestio, Dean napadne Sama zato što vjeruje Ruby. Sam mu potom ispriča što se dogodilo u mjesecima kad je Dean bio u paklu i kako mu je Ruby spasila život. Castiel (Misha Collins) i Uriel (Robert Wisdom) vraćaju se i zahtijevaju da ih odvedu Anni - ali ne iz razloga koji Dean pretpostavlja.

Anna (Julie McNiven) se sjeti prošlosti i Sam i Dean napokon razumiju zašto je Castiel (Misha Collins) i Uriel (Robert Wisdom) žele ubiti. Ipak, ne slažu se s nalogom anđela i pokušavaju pomoći Anni da obnovi važan dio svoje prošlosti da može biti spašena. Dotad se Alastair (Mark Rolston) i njegovi demoni približavaju Anni i braći.

Sam i Dean istražuju pojavljivanje mladog ženskog duha u napuštenoj kući, ali sve se zakomplicira kad se u nju useli obitelj. Braća ne uspiju nagovoriti obitelj da ode, ali kad sina nešto otme kroza zidove, obrate se Samu i Deanu da spase dječaka.

Tajanstvena smrt odvede Sama i Deana u grad pun starinskih magičara. Istragom dođu do Charlieja (John Rubenstein - Day Break, Angel, Family, Crazy Like a Fox), Jaya (Barry Bostwick - Spin City, Zakon i red: Odjel za žrtve) i Vernona (Richard Libertini - Fletch, Big Trouble, Fanelli Boys), trojice prijatelja koji su prije bili slavni magičari, ali sad su ih zamijenili mlađi i razmetljiviji. Jedan je sklopio pakt za stjecanje pravih magičnih moći, ali cijena je iznimno visoka. Sam i Dean moraju otkriti kako da obrnu čini prije nego što drugi stradaju.

Sam i Dean uđu u malo mjesto u Iowi, gdje su trojica neobjašnjivo nasmrt pretukli žene. Braća shvate da iza ubojstava stoji sirena, biće koje može uzeti razne oblike, očajnički treba ljubav i tjera ljude da se ubiju kao znak privrženosti. Sirena na kraju začara Sama i Deana i nahuška braću jednoga protiv drugog u borbi na smrt.

Sam i Dean istražuju maleno mjesto u kojem ljudi varaju smrt. Otkriju da su Sablasni Kosci nestali, pa od Pamele (Traci Dinwiddie) potraže pomoć. Ona ih pošalje u duhovni svijet po odgovore i nađu se licem u lice s Alastairom (Christopher Heyerdahl - Zvjezdana vrata: Atlantis, Smallville, Sanctuary), koji otima Kosce da bi slomio još jedan pečat.

Netko je našao Luciferov mač i njime ubija anđele. Castiel (Misha Collins) i Uriel (Robert Wisdom) ulove Alastaira (Christopher Heyerdahl) i traže od Deana da upotrijebi vještine mučenja koje je naučio u paklu da iznudi informacije kako bi mogli zaustaviti ubojstva. Sam je zabrinut da Dean to neće moći, ali Dean pristane. Međutim, kad Alastair otkrije neke šokantne informacije, Deanov se svijet sruši.

Što bi bilo da Winchesteri nisu lovci? U tom alternativnom životu Dean i Sam žive jako normalno i odvojeno. Dean je poslovni čovjek koji voli zdravu hranu i sluša vijesti na radiju (ne rock). Radi u tvrtki Sandover Bridge & Iron, zajedno sa Samom, koji je u tehničkoj ekipi. Čini se da se ne poznaju. No nakon što se kolege alarmantno često počinju ubijati, njih dvojica zajedno rješavaju ubojstva.

Sam i Dean šokirani su kad otkriju niz stripova "Lovci na natprirodno" koji u detalje opisuju njihov život lovaca na demone. Nađu pisca, Carvera Edlunda (Rob Benedict - Felicity, Threshold), koji objasni da ima vizije o braći, te ih pretvara u stripove. Otkrivamo da Lilith (Katherine Boecher - Crooked Eye, The Closer) dolazi i ima plan za Sama.

19-godišnjak Adam (Jake Abel - Flash of Genius) nazove Sama i Deana u potrazi za Johnom Winchesterom. Dječak tvrdi da je njegov sin. Dean i Sam upoznaju Adama, pretpostavljajući da je demon koji ih želi namamiti u zamku. Međutim, doznaju da je John doista dječakov otac i Dean pobjesni kad čuje da Adam govori o svom "normalnom" djetinjstvu.

Castiel (Misha Collins) se pojavi Deanu u snu i kaže da mu mora reći nešto važno, no moraju se naći nasamo. Dean i Sam traže Castiela, ali nađu samo ljudsko tijelo koje nastanjuje. On se tek nejasno sjeća da je bio anđeo i želi se vratiti obitelji i normalnom životu. No Dean i Sam boje se za njegovu sigurnost.

Dean i Bobby (Jim Beaver) zaključaju Sama u Bobbyjevo sklonište za slučaj opasnosti da bi se pročistio od demonske krvi. Međutim, kad Bobby vidi da je slomljeno sve više pečata, kaže Deanu da trebaju pustiti Sama van da im pomogne u borbi protiv apokalipse koja prijeti. Dean se ne slaže i obrati se Castielu (Misha Collins) za pomoć. Sam i Dean gadno se sukobe.

Apokalipsa dolazi i Sam i Dean na jako se različite načine pripremaju za borbu. Sam se pridruži Ruby (Genevieve Cortese) u završnom pokušaju ubijanja Lilith (Katherine Boecher), a Castiel (Misha Collins) i Zaharija (Kurt Fuller) kažu Deanu kako je vrijeme da odigra svoju ulogu protiv Lucifera.