마침내 최후의 봉인이 풀리고 루시퍼가 풀려난다. 세상엔 자연재해와 전염병 등 갖가지 문제가 동시에 일어나고, 샘은 종말이 시작된 것에 죄책감을 느낀다.

바비의 병원으로 찾아온 카스티엘은 신을 찾아 문제를 해결하겠다며 딘의 목걸이를 가져간다. 한편, 딘과 샘은 사냥꾼 루퍼스로부터 도와 달라는 연락을 받는다.

잠시 떨어져 있기로 한 딘과 샘. 딘은 혼자서 악마들을 잡으러 다닌다. 카스티엘은 신을 찾기 위해 먼저 대천사 라파엘을 찾아야 한다며 딘에게 도움을 청한다.

5년이 지난 폐허의 도시에서 깨어난 딘은 악마의 바이러스에 전염되어 정신을 잃고, 좀비들에게 공격 당한다. 꿈에서 깨어난 딘, 자신이 미래를 꿈꿨음을 깨닫는다.

다시 하나로 뭉친 딘과 샘은 캔튼이라는 마을을 찾아간다. 제임스 딘이 죽은 '나쁜 자식'이란 차에서 누군가 머리를 앞유리에 부딪혀 사망한 것을 발견하고 기겁한다.

네브라스카 주의 작은 마을. 아이가 장난으로 섞은 가려움 분말에 보모가 자기 뇌를 긁어서 죽는가 하면 어떤 노인은 배터리도 들어있지 않은 버저에 감전돼 죽는다.

한 마을에서 젊은 남자가 갑자기 노환으로 죽는가 하면, 노인은 젊은이가 되는 기이한 일이 벌어진다.

샘과 딘은 초자연적인 힘을 믿는 사람들이 모인 집회에 참석을 한다. 잠시 뒤, 형제는 집회의 장소에 문제가 있다는 것을 감지한다.

콜트를 갖고 있는 크롤리를 찾아나선 윈체스터 일행. 드디어 그를 찾아내고 뜻밖의 얘기를 듣는다. 콜트를 줄 테니 그를 창조한 루시퍼를 죽여 달라는 것이다.

이전에 헌터였던 인물이 샘과 딘에게 정신병원에서 도움을 요청하고, 윈체스터 형제는 스스로 환자로 체크인을 하게 된다.

과거 자신들을 자주 돌봐줬던 도나의 가족을 돕기 위해 수사에 돌입하는 샘과 딘 윈체스터 형제. 공격을 받고 기절한 샘은 일어나 보니 자신이 아닌 17살 소년.

종말을 막기 위해 루시퍼의 그릇인 샘을 죽이려는 애나. 하지만 카스의 방해로 샘에게 접근조차 하지 못하자 계획을 변경한다.

한 커플이 서로를 물어뜯고 살을 먹다가 죽은 끔찍한 사건과 연이어 또 다른 커플의 동반자살 사건이 발생한다. 형제는 수사 중 심장에서 에노키안 문자를 발견한다.

어느 작은 시골 마을에서 5년 전 죽은 사람에게 한 남자가 살해되는 사건이 발생한다. 형제는 조언을 구하기 위해 바비에게 연락하지만 도통 연락이 되질 않는다.

딘과 샘에게 총을 겨누는 로이와 월트. 샘이 종말을 시작했다는 것을 알고 루시퍼의 그릇인 샘을 제거하러 온 것이다. 결국 형제는 총에 맞아 죽는다.

악마 떼에게 쫓기고 있는 딘과 샘. 그때, 악마 사냥꾼들의 도움을 받아 도망처 한 교회에 도착한다. 그 곳에서 천사를 볼 수 있는 능력을 가진 리아를 만난다.

딘을 유인하기 위해 윈체스터 형제의 유일한 약점인 가족을 이용하기로 한 재커라이어. 그의 이복동생인 애덤을 살려내 그를 미카엘의 그릇으로 사용할 것처럼 위장한다.

루시퍼를 죽이기 위해 모인 각종 신들. 그들은 샘과 딘을 협상 카드로 이용해 루시퍼를 죽일 계획을 논의한다. 그때, 두 형제를 구하기 위해 가브리엘이 등장한다.

여러 마을에 신종플루가 퍼지고 있다는 소식을 들은 윈체스터 형제. ‘질병’의 반지가 필요한 둘은 그 기수를 추적하기 시작한다.

‘질병’을 잡으러 떠날 준비를 하는 윈체스터 형제. 그때 딘에게 한 통의 전화가 결려온다. 바로 죽은 줄만 알았던 카스였다.

기수들의 반지, 4개를 모두 갖게 된 윈체스터 형제. 계획대로 루시퍼를 철창에 다시 처넣을 준비를 한다. 이제 모든 준비가 끝났다. 샘은 루시퍼를 승낙한다.