Castiel preuzima novu ulogu Boga. Iako ne ubija Sama, Deana i Bobbyja, upozorava ih da se ne miješaju u njegove poslove. Kao Svemogući Castiel se sprema ispraviti neka zla na svijetu. Dok se Sam muči s razbijenim mentalnim zidom u glavi, Dean odluči od Smrti zahtijevati da zaustavi Castiela. No bivši anđeo je korak ispred njih, zbog čega se Dean mora suočiti s veoma ljutom Smrti.

Sam istražuje slučaj nestale dojenčadi čije roditelje netko ubija. Na jednome mjestu zločina otkriva dijete koje je ostalo i zove Deana u pomoć. Dean ne želi ostaviti Lisu i Bena, no na kraju pristaje pomoći Samu i iznenađuje ga time kakav je otac postao. Braća dijete nose Samuelu, koji ga odluči podići kao lovca, što razbjesni Deana. No prije nego što mogu odlučiti o sudbini djeteta, mjenjolik pokuša oteti dijete.

Sam i Dean zovu Castiela u pomoć kad istražuju slučaj nekoliko mrtvih policajaca koje kao da je ubilo deset egipatskih zala. Castiel potvrđuje da su policajci ubijeni Mojsijevim štapom i kaže Samu i Deanu kako je nebo u kaosu.

Kad Bobby dozna da Crowley nema namjeru vratiti Bobbyjevu dušu, taj lovac stvar uzme u svoje ruke. Zove Sama i Deana u pomoć nakon što otkrije jednu od najskrovitijih Crowleyjevih tajni. Sam i Dean doznaju što Bobby čini po cijele dane kad njih nema. Glumac Jansen Ackles prvi put režira epizodu.

Nakon što nestane skupina mladih djevojaka, Sam i Dean otkriju da su se vampiri nastanili u gradiću. Tijekom borbe s dvojicom krvopija, Dean je ugrizen i pretvori se u vampira. Samuel kaže Deanu da ga može ponovno pretvoriti u čovjeka, ali treba krv vampira koji ga je ugrizao. Dean se ubacuje u gnijezdo i susreće vođu.

Istina boli! Sam i Dean istražuju niz samoubojstava i otkrivaju da su žrtvama rečene okrutne istine koje su ih izludile. Doznaju da netko priziva Veritas, božicu istine, koja tjera ljude da protiv svoje volje budu brutalno iskreni - a Dean je iduća žrtva. Dean je prisiljen Samu reći istinu o tome što misli o njegovom povratku iz pakla.

Skriva li Samuel tajnu? Dean posumnja u Samuelove motive, ali Sam ne želi prihvatiti pomisao da njihov djed čini išta loše. Braća odu u lov sa Samuelom i drugim Campbellima, ali sve gadno pođe po zlu.

Dean i Sam istražuju naoko žrtvu vukodlaka, ali otkriju da biće koje se uvlači u tuđu kožu glumi obiteljskoga psa i sveti se neprijateljima svojih vlasnika. Nakon što psa ulove, pretvori se u čovjeka i Samu i Deanu kaže da je vođa tih bića stvorio brojne uspavane vojnike koji će se na njegovu zapovijed probuditi i pobiti svoje obitelji. Masovna će ubojstva spriječiti samo ako nađu i ubiju vođu.

Dok Sam i Dean istražuju viđenje NLO-a, Deana otmu iz kruga u polju. No kad se probudi, otkrije da nema posla sa svemircima, nego s vilama! Nažalost, samo Dean vidi vilu koja ga stalno napada, zbog čega ih je teško naći i zaustaviti. Braća su još zbunjenija kad ih Samova istraga odvede u svijet pun patuljaka, vilenjaka i zloduha.

Demonica Meg otme Sama i Deana i pokuša ih prisiliti da joj kažu gdje se skriva Crowley. Sam se nagodi s njom - pomoći će joj da nađe Crowleyja ako ona obeća da će mučenjem iz njega iznuditi informacije o tome kako da vrate Samovu dušu. Castiel se pridruži borbi, ali teško mu je surađivati s Meg.

Dean potraži Smrt da im pomogne vratiti Samovu dušu. Smrt kaže Deanu da će pomoći Samu ako Dean pristane 24 sata biti Smrt. Sam u međuvremenu odluči da ne želi svoju dušu natrag i od Balthazara traži čaroliju kojom će dušu spriječiti da mu uđe u tijelo. Balthazar kaže Samu da za čaroliju treba krv njegova oca, a budući da je John Winchester mrtav, Sam zaključuje da je Bobby najbolja zamjena.

Smrt se vraća na sastanak s Deanom! Dean i Bobby željno iščekuju da se Sam probudi pa da vide je li mu Smrt vratila dušu, a da Sam nije izgubio razum. Dean i Bobby istražuju nestanak djevica i otkrivaju da su zmajevi odgovorni za njihovu otmicu. Bobby šalje Deana liječniku koji ima jedino oružje na svijetu koje može ubiti zmaja, ali Dean mora dokazati da je dostojan oružja.

Sam se počinje prisjećati slučaja na kojem je radio sa Samuelom prije nego što se opet povezao s Deanom. Kad Sam primi tajanstvenu poruku s koordinatama gradića, braća odluče istražiti i Dean se začudi kad mu mještani počnu govoriti neke stvari koje je Sam činio dok je ondje živio.

Rafael pokreće napad na Castiela i njegove saveznike te šalje osobito strašnog anđeoskog ubojicu na Balthazara, Sama i Deana. Da bi zaštitio braću, Balthazar ih šalje u alternativni univerzum, gdje su zvijezde TV serije Lovci na natprirodno i glumci su po imenu Jensen Ackles i Jared Padaecki. Braća su zbunjena kad se Castiel pojavi kao glumac Misha Collins, koji voli Tweetati, a Sam je oženjen s Ruby.

Sam, Dean i Bobby traže majku svih čudovišta. Tijekom istrage nailaze na Samuela i Gwen Campbell, koji također love to biće. Samuel i Bobby žestoko se posvađaju oko rješavanja slučaja.

Nakon što Balthazar promijeni povijest i Titanic ne potone, Sudbina se umiješa i počne ubijati one koji bi bili poginuli na brodu. Castiel kaže Samu i Deanu da se Sudbina veoma ljuti na njih i da mogu ostati živi samo ako je ubiju.

U potrazi za načinom da porazi Eve, Dean u knjižnici obitelji Campbell nailazi na dnevnik Samuela Colta. Shvaćajući da Samuel možda ima rješenje za njihove probleme, Sam i Dean mole Castiela da ih vrati u prošlost da ga mogu osobno upoznati. Iako Sam nije oduševljen putovanjem kroz vrijeme, Dean je presretan što će se vratiti na Divlji zapad.

Sam, Dean, Bobby i Castiel slijede Eve do gradića u Oregonu. Otkriju da su mještani postali demoni, ali, začudo, svi umiru. Kad se napokon sretnu s Eve, ona odluči mučiti braću tako što oživi njihovu majku Mary Winchester kao demonicu.

U epizodi koju je napisao i režirao izvršni producent Ben Edlund, Castiel kaže Samu, Deanu i Bobbyju za rat na nebu i kako su on i Rafael postali neprijatelji. Bobby misli da Castiel nešto skriva, ali Dean odbija to povjerovati.

Deanova najgora noćna mora obistini se kad demon otme Bena i Lisu da bi došao do njega. Zbog toga su Sam i Dean prisiljeni pridružiti se čudnom savezniku da bi ih oslobodili.

U posljednjoj epizodi šeste sezone Samov um se slama. I nastaje kaos. Dean i Bobby ovaj put nemaju pojma kako da mu pomognu i prisiljeni su bespomoćno gledati kako se Sam raspada. Bitka za nebo dolazi u kritičnu fazu u epizodi koju je napisao autor serije Eric Kripke.