A quarta temporada começa na Inglaterra, com Booth falando na Scotland Yard e Brennan como convidada docente na prestigiada Universidade de Oxford. Sabendo da perícia de Booth e Brennan em seus respectivos campos, as autoridades locais pedem por sua ajuda com uma investigação de assassinato que envolve uma herdeira britânica.

Com o caso da herdeira resolvido, Booth e Brennan se preparam para voltar para casa, mas ficam chocados ao se deparar com outro crime - desta vez envolvendo alguém que eles conhecem. Enquanto isso, como Birimbau retornando inesperadamente para a vida de Angela, as coisas ficam complicadas entre ela e Hodgins.

O corpo do apresentador de um famoso reality show é encontrado parcialmente decomposto. Booth e Brennan precisam descobrir quem é o assassino. Enquanto isso, Booth descobre que Brennan está se desdobrando entre dois relacionamentos.

Parker, o filho de Booth, encontra o dedo de um cadáver em um ninho de pássaro, fazendo com que a equipe inicie uma investigação para tentar encontrar o resto do corpo. Após encontrar o cadáver, a equipe descobre que a morte foi causada por um cachorro, o que os leva até uma luta ilegal de cães em busca do animal assassino e seu dono.

As partes de um corpo desmembrado são encontrados em uma poça, com exceção da cabeça. A equipe descobre que se trata do cadáver de Jared Addison, um escrito de ficção-científica que teve diversos problemas mentais. Com a ajuda de Sweet, vários suspeitos são procurados, mas a equipe tem problemas para descobrir provas suficientes já que a cabeça da vítima continua desaparecida... isto é até eles recorrerem a ajuda de Zack.

Os restos mortais de uma gerente odiada são encontrados no poço do elevador. Booth e Brennan precisam descobrir qual funcionário matou a tal mulher. Após algumas investigações, eles descobrem que o gerente tinha queixas contundentes no arquivo. Enquanto isso, no laboratório, Angela e Hodgins tentam fazer as pazes.

Booth e Brennan saem para investigar um caso envolvendo um cadáver na Baía Chesapeake. Ao chegarem, eles encontram apenas o torso da vítima, dando a equipe pouco material para trabalhar. Eles só têm o que sobrou do implante no seio. Brennan e Booth são levados a uma pequena igreja em Maryland, onde descobrem que a vítima era um pastor. Quando a equipe encontra a parte inferior do corpo, eles descobrem que suas hipóteses iniciais podem estar corretas.

Booth e Brennan precisam investigar o assassinato de um artista. Ao que tudo indica, sua assistente, Roxie Lyons, é a assassina. Ao ser interrogada, Roxie revela que é lébica e que tinha um relacionamento com alguém do laboratório.

Quando um corpo é encontrado durante um treinamento da polícia, Booth e Brennan partem para a investigação. Um segundo corpo é encontrado, levando a equipe a uma série de equívocos à medida que procura o assassino ou assassinos. Enquando isso, Brennan sai com o irmão mais novo de Booth, Jared, que acabou de se mudar para a cidade para trabalhar no Pentágono.

O tranquilo vôo de Brennan e Booth para a China, onde Brennan iria identificar restos mortais da era pré-histórica, é interrompido quando um corpo totalmente queimado é descoberto no microondas do tamanho industrial da aeronave. Com o uso de equipamentos de alta tecnologia, Brennan manda as provas para o Jeffersonian para serem analisadas. Pouco depois eles descobrem que a vítima era um escritor que estava escrevendo um texto polêmico sobre pilotos de companhias aéreas. A partir daí, Booth e Brennan precisam correr contra o tempo para solucionar o caso antes que o avião aterrisse e eles saiam de sua jurisdição.

Max, o pai de Brennan, consegue um emprego como professor no Jeffersonian. Quando ele acaba ajudando em um caso de assassinato, Brennan fica nitidamente incomodada por sua súbita presença em sua vida profissional.

A morte de gêmeas siamesas que atuavam em um circo é investigada, levando Brennan e Booth a trabalhar em um número como atiradores de faca canadenses, além de deixar Booth cara a cara com um palhaço.

Quando um bombeiro voluntário é assassinado em um rinque de patinação, Booth e Brennan começam a investigar o caso, mas Booth precisa recusá-lo por motivo de conflito de interesse. Quando detalhes vêm à tona, Booth se torna um dos suspeitos do homicídio.

Booth é sequestrado pelo Grave Digger e a equipe do Jeffersonian precisa encontrá-lo antes que seja tarde demais. Enquanto isso, quando provas do caso do Grave Digger desaparecem, Brennan e Hodgins são suspeitos de pegá-las.

A equipe investiga uma convenção de ficção científica onde uma mulher vestida de princesa medieval é encontrada morta. Como Booth está com as costas machucadas, o agente Payton Perotta aparece outra vez para ajudar.

A equipe tem pouco tempo para descobrir o que aconteceu com um vendedor de carros assassinado antes que seus ossos se desintegrem.

A equipe investiga o assassinato do ex-noivo de Cam, cujo corpo foi encontrado no habitat dos tigres em um parque de safári. Sweets e Angela hipnotizam um dos suspeitos do crime.

A equipe é conduzida para um conhecido centro de pesquisas de física depois de encontrar um pedaço de meteorito na orelha da vítima em que o corpo pulverizado foi encontrado em um saco de lixo. Enquanto isso, o pai de Angela retorna, procurando vingança em Hodgins.

Um corpo feminino é descoberto num centro de reciclagem, compactado numa pilha de papelão, e a equipe Jeffersonian é chamada para investigar. Enquanto isso,no meio da investigação Booth e Brennan encontram a namorada de Sweet em uma loja de vestido de noiva, mas ela está lá com outro homem.

Brennan e Booth mergulham dentro do mundo da música death metal para tentar descobrir quem matou o baixista de uma banda subterrânea de death metal, em que os esqueletos foram encontrados sendo usados como suporte em um palco por outra banda de death metal em Norway. Enquanto isso, Sweets está trabalhando no livro que ele está escrevendo sobre Brennan e Booth, e ele pede ao Dr. Gordon Wyatt por alguma contribuição.

Um funcionário do Jeffersonian morre de ataque cardíaco. Durante o velório, Brennan observa o corpo e fica convencida que a morte não foi acidental. Diante disso, ela pede para Booth ajudá-la a roubar o corpo para que possa examiná-lo a fundo e então um estranho mistério que cerca a causa da morte vem à tona.

Um amigo do detetive Booth, Ken Nakamura, liga pra ele de Tókio em pânico quando sua irmã Sachi desaparece em Washington. Booth e Brennan entram no caso, e suas investigações os levam para um conduto onde eles encontram a cabeça de Sachi decapitada. Booth e Brennan se encontram com Ken e trançam a vida da irmã dele longe de casa e a investigação os levam para um serviço de acompanhante de elite. Quando eles descobrem que a companheira de quarto dela também está desaparecida, eles devem correr contra o tempo para achar o assassino de Sachi.

Quando um corpo humano é encontrado dentro do uniforme de mascote de uma escola rival, Brennan e Booth investigam se o corpo dentro da fantasia foi morto precipitadamente, ou morto durante um evento de fogueira da universidade Middlesex. O corpo é identificado como Jimmy "Beaver" Bouvier, um irmão de fraternidade na univerdade Middlesex. Quando Brennan e Booth interrogam os irmãos da fraternidade, eles descobrem que Beaver tinha uma operação para conseguir dinheiro e estava assassinando sozinho. Enquanto isso, Booth se oferece para ajudar seu irmão Jared a encontrar um novo emprego depois de ser licenciado vergonhosamente da marinha.

Depois de decidir que ela quer ter um bebê, Brennan choca Booth pedindo-lhe para ser o pai de seu filho. Booth não consegue parar de pensar sobre o pedido de Brennan. Seu estresse, juntamente com um problema de saúde não diagnosticado que ele tem lhe provoca alucinações – e ele vê Stewie do programa de TV Family Guy (Uma família da Pesada) oferecendo conselhos para Booth.

Um corpo assassinado é descoberto em um clube noturno popular chamado “O Laboratório”. Em uma virada única na história, a equipe do Jeffersonian recebe raros papéis, incluindo os trabalhadores do clube e imposições da lei.