La temporada comienza en la misma escena del último episodio de la cuarta temporada, Sydney Bristow y Michael Vaughn en el coche camino de sus vacaciones. Tras el accidente Sydney queda inconsciente, cuando se recupera ha llegado ya la ambulancia y la policía. Se llevan a Vaughn y ella se queda en el coche y ve cómo un 'policía' va a ponerle una inyección. Huye por un campo de maíz mientras la persiguen. Vuelve al coche y ve cómo un helicóptero se lleva a Vaughn. Sydney vuelve a Los Ángeles y Vaughn está desaparecido. Al investigar acerca del pasado de Vaughn, sale a la luz una antigua organización de estudiosos de Rambaldi llamada Profeta Cinco, que resurge a raíz de los avances en la investigación sobre la obra de Rambaldi efectuada en los últimos años por Sydney, Sloane y Elena Derevko.