Archer en de NX-01 bevinden zich in het verleden van de Aarde, waar de gebeurtenissen van de Tweede Wereldoorlog zijn verstoord door de Temporele Koude Oorlog.

Met Silik's hulp richt Archer zich op de tijdreiziger die het verleden van de Aarde heeft veranderd en dreigt de hele loop van de geschiedenis te vernietigen.

Wanneer de NX-01 eindelijk terugkeert naar de Aarde, worden de vermoeide bemanningsleden geconfronteerd met de gevolgen van hun reizen, zowel positief als negatief.

Wanneer genetisch supermensen, overgebleven uit de Eugenetische Oorlogen, een Klingonschip kapen, moet Archer vertrouwen op hun schepper, de crimineel Dr. Arik Soong, om hen op te sporen.

Arik Soong leidt zijn groep Augments naar een medische faciliteit waar honderden genetisch verbeterde embryo's nog steeds zijn opgeslagen, met de bedoeling ze op te halen en tot leven te brengen.

In openlijke opstand tegen hun "vader", smeden de Augments van Arik Soong een gruwelijk complot tegen de Klingons dat ongetwijfeld zal leiden tot interstellaire oorlog.

De ambassade van de Aarde op Vulcan wordt gebombardeerd, en het daaropvolgende onderzoek zet Archer en T'Pol op het spoor van een Vulcan religieuze factie die zich verschuilt in een verraderlijke woestijn.

Archer en T'Pol komen de Syrrannites tegen, een radicale groep die zich verstopt in de Vulcan-woestijn, terwijl de bemanning van de NX-01 te maken krijgt met Vulcan machtspolitiek.

Archer, T'Pol en T'Pau proberen de Kir'Shara - een artefact waarvan wordt geloofd dat het de oorspronkelijke geschriften van Surak bevat - naar de Vulcan-hoofdstad te brengen, terwijl de NX-01 betrokken raakt bij een militair conflict tussen Vulcan en Andoria.

De uitvinder van de transporter, Emory Erickson, komt aan boord van de Enterprise voor een riskant experiment.

Niet-lichamelijke buitenaardse wezens bestuderen de bemanning van de Enterprise terwijl ze reageren op een dodelijke virale infectie die aan boord is gebracht tijdens een verkenningsmissie.

Enterprise reist naar Babel met een Tellarite-ambassadeur aan boord voor vredesbesprekingen met de Andorianen, wanneer een noodoproep van Shran wordt ontvangen.

Archer probeert de Andorianen, Tellarites en Vulcanen te verenigen in een plan om een plunderaarschip te vangen dat dreigt de regio te destabiliseren.

Archer bezoekt Shran's ijzige thuiswereld om een Andoriaanse ondersoort genaamd de Aenar te vinden, om hun verband met de plunderaar die schepen in de regio vernietigt, vast te stellen.

Terwijl de Enterprise de Aarde bezoekt voor de lancering van de Columbia, wordt Phlox ontvoerd en gedwongen de Klingons te helpen bij het aanpakken van een ernstige dreiging tegen hun soort.

Met de hulp van de Columbia worstelt de bemanning van de Enterprise met sabotage aan hun schip terwijl ze de waarheid achter de ontvoering van Phlox proberen te achterhalen.

Als beloning voor onderhandelingen met het Orion Syndicaat ontvangt Kapitein Archer drie Orion Slavenmeisjes.

In het spiegeluniversum pleegt Commandant Archer muiterij tegen Kapitein Forrest om een toekomstig aards schip in Tholiaanse ruimte te veroveren.

In het spiegeluniversum commandeert Archer de Defiant uit de 23e eeuw van de Tholianen en gebruikt het voor een duistere machtsgreep.

Een groepering binnen de mensheid dreigt de gesprekken om een nieuwe coalitie van planeten te vormen te ondermijnen.

Een leider van de menselijke isolatiebeweging bedreigt Starfleet Command met vernietiging, tenzij alle buitenaardse wezens onmiddellijk de Aarde verlaten.