Un homicidio lleva al comando a investigar una redada a un palacio con siglos de antigüedad, lo cual involucra a piratas, un tesoro enterrado y un asesino que usa una pintura robada como mapa. Además, después de su boda, Kono y Adam son víctimas de amenazas y torturas por parte de Gabriel. Por su parte, Danny demuestra preocupación por McGarrett en relación al regreso de Catherine a la isla.

El comando investiga cuando atacan a un escuadrón antiexplosivos y el culpable amenaza con detonar otros explosivos escondidos a menos que se libere de prisión al pirómano Jason Sinclair. Al mismo tiempo, luego de que Adam regresa del hospital, Kono se da cuenta de que los están vigilando. Por su parte, McGarrett se prepara para llevar su relación con Catherine al siguiente nivel.

El comando investiga cuando encuentran muerto a un adinerado recluso en un campo remoto con casi un millón de dólares en billetes falsificados. Además, la yakuza secuestra a Adam y lo obliga a torturar a uno de los hombres de Gabriel.

El comando debe interrogar a los miembros de una pandilla de motociclistas de acción para encontrar a un asesino que escapó saltando con su motocicleta de un tejado a otro. Al mismo tiempo, el equipo se prepara para participar en una competencia de Tough Mudder.

Es Halloween en Oahu, y el comando debe encontrar a un asesino serial inspirado en Frankenstein. Al mismo tiempo, Jerry le pide ayuda al comando cuando una pandilla armada asalta un banco de sangre. Por su parte, Danny debe encontrar a Grace, que le mintió y se escapó a una fiesta de Halloween.

La primera cita de McGarrett con Lynn (Sarah Carter) en una isla desierta se vuelve mortal cuando el jefe de una mafia que se esconde allí los persigue para mantener su ubicación en secreto. Por otro lado, Chin, Kono y Grover corren una carrera contra el reloj para ubicar al padre de una estrella del fútbol a quien un apostador local matará si su hijo no pierde a propósito un partido importante.

El comando debe trabajar con el encantador estafador Hank Weber (Kristoffer Polaha) para encontrar a un asesino cuando a su compañera la asesinan mientras trabajaba. Abby Dunn, inspectora de la policía de San Francisco, viene a Oahu y trabaja con Chin para investigar los asesinatos de cinco traficantes de armas chinos.

El comando vuelve a la escuela cuando asesinan a un profesor de la universidad y Danny va de encubierto como su reemplazo.

El comando investiga cuando asesinan al hermano de un boxeador local prometedor, Luke Nakano (Lewis Tan). El principal sospechoso es el franco Devon Haynes (Harold House Moore), campeón vigente y oponente de Nakano del continente.

Mientras McGarrett y Danny asisten a un retiro para parejas en Maui para trabajar en sus problemas como compañeros, el peligroso pasado de Kamekona regresa para atormentarlo.

Deb, la tía de McGarrett, visita Oahu en una misión personal especial. Mientras tanto, el comando debe descubrir quién robó unas inestables bombas japonesas de la Segunda Guerra Mundial que habían quedado escondidas en la isla.

Grover viaja a Chicago para finalmente conseguir que Clay Maxwell confiese haber matado a su esposa. Mientras tanto, dos asesinos retienen a Chin y Kono a punta de pistola sin tener idea de que son policías.

Mientras el comando investiga un doble homicidio que involucra infidelidad marital, McGarrett y el equipo cuentan sus desastrosas experiencias del Día de San Valentín.

El FBI cuestiona a la madre de Danny, mientras que McGarrett hace equipo con un joven con autismo que podría tener información para ayudarlo a resolver el asesinato de su único amigo.

Cuando acusan de homicidio al sospechoso informante confidencial del comando, McGarrett le pide a su viejo amigo Odell Martin que lo defienda.

McGarrett y el comando deben localizar a un espía ruso que robó una memoria USB, la cual contiene información confidencial de la Agencia de Seguridad Nacional que pone en riesgo la vida de un miembro de su Ohana (familia). Por otro lado, McGarrett finalmente descubre por qué Catherine lo dejó, mientras que Abby sigue ocultándoles a Chin y al comando cuál es su verdadera misión.

El comando encuentra a un hombre a la deriva en la costa de Oahu, al cual se había dejado por muerto, y esto los lleva a develar un letal tráfico de esclavos que opera a bordo de un buque de pesca ilegal. Por otro lado, mientras Danny sale con sus hijos, le roban el auto, así que incauta un autobús para perseguir a los ladrones.

Un caso de hace 15 años obliga a Grover a darse a la fuga junto a su familia, ya que el peligroso jefe de una mafia lo persigue en busca de venganza.

El comando investiga el robo de un traje indestructible de alta tecnología creado para el ejército de Estados Unidos, mientras que Jerry ayuda a su hermana a intentar salvar a un elefante en cautiverio.

El comando emprende una persecución cuando un derrame químico deliberado permite que seis reclusos peligrosos escapen, incluido el esposo de Kono, Adam (Ian Anthony Dale).

El comando debe salvar a un estudiante universitario secuestrado por un peligroso justiciero. Por otro lado, Max, Kamekona y Flippa intentan sobrevivir tras el naufragio de su barco.

Cuando asesinan a una mujer en su casa, el comando descubre que uno de los suyos tiene una profunda conexión con la joven hija de la víctima.

En la primera hora del final de la temporada seis, el comando se encuentra atrapado dentro de un edificio en ruinas en el barrio chino de Oahu y debe proteger a Gabriel (Christopher Sean), que está herido. Al mismo tiempo, debe planear su escape cuando unos sicarios enemigos irrumpen en el edificio para asesinarlos a ellos y a cualquiera que se interponga en su camino.

En la segunda hora del final de la temporada seis, McGarrett y Danny se infiltran como pilotos para detener una epidemia de metanfetaminas en la isla. No obstante, cuando McGarrett resulta herido de gravedad, Danny se ve obligado a revelar su identidad para salvar la vida de su compañero.