Rodrigo Borgia koopt de verkiezing voor benoeming van de nieuwe paus, Alexander VI. Zodra hij die positie bemachtigd, verspilt hij geen tijd om zijn macht verder te uit te breiden. Zijn zonen gaan strategische posities bekleden en zijn dochter wordt aan een invloedrijke partner uitgehuwelijkt.

Kardinaal Della Rovere begint met het beramen van een opstand tegen de paus en zoekt samen met zijn vertrouwelingen naar wettelijke middelen om de Paus te kunnen afzetten. De Paus weet Della Rovere echter te neutraliseren door de benoeming van 13 nieuwe kardinalen, onder wie zijn zoon Cesare.

Het huwelijksfeest van Lucrezia en haar bruidegom, de Milanese edelman Giovanni, wordt volledig verstoord door haar familieleden . Dit vanwege het ongepaste gedrag van Juan, het flirten van Cesare met een getrouwde barones en de onverwachte komst van Lucrezia’s moeder.

Nadat ze werd verwaarloosd en misbruikt door haar wrede echtgenoot, krijgt Lucrezia een affaire met Paolo, een knappe stalknecht. Cesare sluit een goede deal met Machiavelli. Nu hij verliefd is op barones Ursula, neemt Cesare drastische maatregelen om zich te ontdoen van haar echtgenoot.

Della Rovere vlucht en bereikt Frankrijk, om daar een deal met de president te sluiten, om Italië binnen te vallen en Borgia’s te verdrijven. Rodrigo sluit als tegenmaatregel, een alliantie met Napoli, door zijn jongste zoon Joffre met prinses Sancia van Napels te laten trouwen.

De invasie door koning Karel van Frankrijk en Della Rovere loopt volgens plan. De stad Lucca wordt hevig belegerd en valt. Daarmee wordt er een signaal afgegeven naar de rest van de gebieden in Italië. De man van Lucrezia geeft aan zich afzijdig te houden en niet te zullen ingrijpen.

De Fransen bezetters gijzelen de zwangere Lucrezia, op hun weg naar Rome. Paus Alexander VI kan niet veel anders doen dan afwachten wat er staat te gebeuren wanneer Charles in de stad zal aankomen.

Verlaten door zijn kardinalen, ontmoet paus Alexander de Franse koning Charles. Della Rovere is de wanhoop nabij wanneer de koning hem laat vallen. Terwijl Lucrezia veilig bevalt van haar zoon in een klooster, laten de Borgia's haar huwelijk nietig verklaring en zijn maken ze plannen op om hun vijanden te vernietigen .