1492-ben meghal VIII. Ince pápa. Johannes Burchard vezetésével Rómában összeül a konklávé, hogy megválasszák az utódját. Három bíboros esélyes a pápai trónra: Rodrigo Borgia, Ascanio Sforza és Giuliano Della Rovere. Rodrigo nem akar semmit sem a véletlenre bízni, a fia Cesare segítségével megfenyegeti és megvesztegeti a bíborosok nagy részét, hogy rá szavazzanak. Az intrikák közepette végül augusztus 11-én a hatvanegy éves Rodrigo Borgiát választják meg pápának, aki VI. Sándor néven kezdi meg uralkodását. Miközben a város az új egyházfőt ünnepli, Cesare egy merényletkísérlet nyomára bukkan.

A sorozat 15. századi Itáliában játszódik, és a történelem egyik legmeghatározóbb családjának, a legendás Borgiáknak a sötét és véres uralmát viszi képernyőre - a Tudoroknál már megszokott ármánnyal, intrikával és erotikával.