Dans le premier épisode de la cinquième saison, c’est à nouveau l’été à Chicago. Fiona tente de trouver l’équilibre entre son travail chez Patsy’s Pies et son béguin pour son ancien patron, Sean (Dermot Mulroney). Après avoir dit adieu à l’université et à Amanda (star invitée NICHOLE BLOOM), Lip revient au bercail où il a de la difficulté à s’intégrer à ses vieux amis du South Side.

Fiona n’est officiellement plus assignée à résidence alors que Lip entreprend sa première journée de travail pour Tommy (star invitée MICHAEL PATRICK McGILL). Le travail manuel s’avère cependant beaucoup plus difficile qu’il ne le croyait… et les brimades cruelles de ses confrères ne l’aident certainement pas.

Lorsque Frank se présente chez Lou afin d’empocher son chèque de prestations d’assurance à six chiffres, il est surpris d’apprendre que ce chèque lui a déjà été remis. Pendant ce temps, Lip visite Amanda et sa famille dans leur luxueuse demeure de Miami.

Fiona et Gus gèrent le malaise créé par leur mariage éclair. Cependant, les plans de Fiona d’annoncer leur mariage lors d’un souper de famille déraillent lorsque Jackie, sa consœur de travail, est victime d’une overdose d’héroïne.

Fiona est plongée dans le chaos par le retour de Jimmy/Jack/Steve, mais doit gérer un problème plus important alors qu’Ian, en pleine crise psychotique, kidnappe Yevgeny, le bébé de Mickey et Svetlana, et part sur la route avec lui.

Lorsque Lip et Fiona passent prendre Ian une fois son congé du service psychiatrique accordé, Mickey est visiblement absent. Le médecin de Ian les encourage à s’assurer que Ian suive un régime de traitement, mais cela s’avère difficile, car Ian refuse d’accepter son diagnostic de bipolarité.

Frank se rend chez Bianca, sa médecin plutôt collet monté, pour faire examiner une blessure, mais trouve une Bianca dévastée par un diagnostic de cancer accablant. Ainsi, lorsque Frank apprend que Bianca n’a jamais vraiment croqué dans la vie, il accepte d’être son guide touristique et de lui faire visiter le côté plus débridé de l’existence.

Frank s’amuse avec Bianca, sa nouvelle amie atteinte d’une maladie grave, mais lorsque Bianca soupçonne qu’il pourrait éprouver des sentiments pour elle, elle lui montre la porte. Frank proteste cependant contre cette décision en lui assurant qu’il ne lui fera pas subir ce que sa famille lui impose. Bianca cède lorsqu’il lui promet de ne pas lui demander de se faire traiter.

Une forte tension sexuelle existe entre Fiona et Sean après leur soirée au restaurant. Mais avec Ian dans un établissement militaire de détention préalable, l’équipe doit aller le visiter et expliquer sa condition à ses avocats. Enfin, Fiona se tourne à nouveau vers Sean pour du soutien et ils parviennent à traverser ensemble une autre nuit chargée de romantisme, de difficultés et d’émotions.

Dans la finale de la cinquième saison, Fiona retrouve Gus après que ce dernier ait terminé sa tournée, mais elle est déchirée par ses sentiments pour Sean qui sont passés d’amicaux à amoureux. Pendant ce temps, au Costa Rica, la vie amoureuse de Frank est bouleversée lorsqu’il tente d’assurer le bonheur de Bianca alors qu’elle se trouve au crépuscule de sa vie et qu’elle ne souhaite plus vivre.

Dans le premier épisode de la sixième saison, l’automne s’installe à nouveau à Chicago. Frank porte toujours le deuil de Bianca, alors que son nouvel amour pour la vie trouble profondément les Gallagher. Fiona veut à tout prix qu’Ian prenne ses médicaments et que Debbie se rende à une clinique pour passer un test de grossesse.

Debbie est déterminée à garder son bébé. Fiona est déterminée à la convaincre de se faire avorter. Cherchant à prouver que Fiona sous-estime ses qualités de parent, Debbie transporte un sac de farine en permanence à l’école, mais elle réalise rapidement que les gens ne sont pas aussi conciliants avec les mères et les enfants que ce qu’elle espérait.

Debbie se tourne vers Frank pour du soutien. Il lui apprend comment extorquer l’assistance publique alors qu’ils planifient l’intervention sur l’avortement de Fiona. Pendant ce temps, Kevin et Veronica (stars de la série STEVE HOWEY et SHANOLA HAMPTON) visitent Yanis (star invitée récurrente WILL SASSO) à l’hôpital et apprennent qu’il est paralysé.

Fiona affronte Patrick (star invitée BRENT SEXTON) au sujet de l’avis d’expulsion, mais la maison est déjà saisie. Son unique option consiste à obtenir un prêt hypothécaire et à miser sur la maison lors de l’imminente vente aux enchères. Ian prépare des biscuits pour la caserne et découvre qu’il a été sauvé par une équipe de pompiers homosexuels.

La présence de Debbie chez les Wexler fait plaisir à Erica, mais pas à Tyler ; Frank lui conseille donc de retrousser ses manches alors qu’il aide Erica avec son programme de « concierge pour cancéreux ».

Alors que la relation d’Ian et Caleb (star invitée JEFF PIERRE) devient plus sérieuse, Lip est toujours sous le choc de son scandale retentissant avec Helene. Lorsqu’il est convoqué devant un conseil de discipline, Helene assume toute la responsabilité et affirme au conseil qu’elle n’enseignera plus à Lip et mettra fin à leur histoire... ce qui dévaste ce dernier.

Carl, qui gère mal l’absence de Nick, continue de jouer les « gangsters ». Il prend les rênes de la maison et en fait sa « baraque », où il invite ses amis à faire la fête et à jouer de la musique. Frank et Queenie (star invitée SHERILYN FENN) règnent sur leur royaume et Debbie rentre au bercail après avoir été mise à pied par les Wexler.

Fiona, qui vit maintenant avec Sean, tente de conquérir le cœur de son fils Will (star invitée REED EMMONS). Il s’ouvre tranquillement à elle, mais lorsque Will subtilise l’une des armes de Carl chez les Gallagher, Sean le prend la main dans le sac et est furieux contre Fiona, craignant de perdre la garde de son fils.

Fiona tente de se faire pardonner par Sean, qui l’ignore totalement. Pendant ce temps, Debbie accompagne Queenie à sa communauté rurale. Elles sont escortées par Frank, en cavale après avoir dérobé des stupéfiants à G-Dogg.

Sean emménage officiellement chez les Gallagher alors que Fiona — déterminée à réussir son mariage cette fois-ci — commence à organiser une cérémonie traditionnelle... ainsi qu’un enterrement de vie de jeune fille.

Souhaitant participer au mariage, Frank propose de payer pour la réception et part commettre des escroqueries à travers la ville afin d’amasser les fonds nécessaires. Sean, en conflit avec Frank depuis son arrivée, s’inquiète que Frank finirait par blesser Fiona et l’affronte. Les choses s’enveniment et les deux hommes sont blessés lors d’une rixe.

C’est le grand jour et Debbie arrive à l’église accompagnée de Franny. Ian présente finalement Caleb à sa famille. Un Frank intoxiqué se pointe sans invitation et dévoile que Sean a conservé ses vieilles habitudes de toxicomane. Voulant à tout prix protéger sa relation avec son fils — qui est bouleversé par cette nouvelle — Sean fait tout pour garder Will dans sa vie.

Fiona reçoit une visite qui l’oblige à réévaluer ses choix de vie, tandis que Frank devient le père le plus populaire à l’école de Liam.