Dans le premier épisode de la cinquième saison, c’est à nouveau l’été à Chicago. Fiona tente de trouver l’équilibre entre son travail chez Patsy’s Pies et son béguin pour son ancien patron, Sean (Dermot Mulroney). Après avoir dit adieu à l’université et à Amanda (star invitée NICHOLE BLOOM), Lip revient au bercail où il a de la difficulté à s’intégrer à ses vieux amis du South Side.

La gentrification du quartier Back of the Yards de Chicago se poursuit alors que Frank fait appel à Carl afin de faire fuir des investisseurs potentiels souhaitant acheter d’autres propriétés dans le quartier, et ce, tout en implorant Sheila de ne pas céder et de ne pas vendre son domicile.

Lorsque Frank se présente chez Lou afin d’empocher son chèque de prestations d’assurance à six chiffres, il est surpris d’apprendre que ce chèque lui a déjà été remis. Pendant ce temps, Lip visite Amanda et sa famille dans leur luxueuse demeure de Miami.

Fiona et Gus gèrent le malaise créé par leur mariage éclair. Cependant, les plans de Fiona d’annoncer leur mariage lors d’un souper de famille déraillent lorsque Jackie, sa consœur de travail, est victime d’une overdose d’héroïne.

Fiona est plongée dans le chaos par le retour de Jimmy/Jack/Steve, mais doit gérer un problème plus important alors qu’Ian, en pleine crise psychotique, kidnappe Yevgeny, le bébé de Mickey et Svetlana, et part sur la route avec lui.

Alors qu’Ian commence à retrouver la raison, il est contrarié de se trouver en détention obligatoire de 72 heures dans un service psychiatrique. Pendant ce temps, lorsque Frank revient à la maison après une visite par l’hôpital et refuse de s’excuser à Sammi tout en lui affirmant qu’il est déterminé à s’occuper de lui-même sans son aide.

Lorsque Lip et Fiona passent prendre Ian une fois son congé du service psychiatrique accordé, Mickey est visiblement absent. Le médecin de Ian les encourage à s’assurer que Ian suive un régime de traitement, mais cela s’avère difficile, car Ian refuse d’accepter son diagnostic de bipolarité.

Frank se rend chez Bianca, sa médecin plutôt collet monté, pour faire examiner une blessure, mais trouve une Bianca dévastée par un diagnostic de cancer accablant. Ainsi, lorsque Frank apprend que Bianca n’a jamais vraiment croqué dans la vie, il accepte d’être son guide touristique et de lui faire visiter le côté plus débridé de l’existence.

Frank s’amuse avec Bianca, sa nouvelle amie atteinte d’une maladie grave, mais lorsque Bianca soupçonne qu’il pourrait éprouver des sentiments pour elle, elle lui montre la porte. Frank proteste cependant contre cette décision en lui assurant qu’il ne lui fera pas subir ce que sa famille lui impose. Bianca cède lorsqu’il lui promet de ne pas lui demander de se faire traiter.

Une forte tension sexuelle existe entre Fiona et Sean après leur soirée au restaurant. Mais avec Ian dans un établissement militaire de détention préalable, l’équipe doit aller le visiter et expliquer sa condition à ses avocats. Enfin, Fiona se tourne à nouveau vers Sean pour du soutien et ils parviennent à traverser ensemble une autre nuit chargée de romantisme, de difficultés et d’émotions.

Dans la finale de la cinquième saison, Fiona retrouve Gus après que ce dernier ait terminé sa tournée, mais elle est déchirée par ses sentiments pour Sean qui sont passés d’amicaux à amoureux. Pendant ce temps, au Costa Rica, la vie amoureuse de Frank est bouleversée lorsqu’il tente d’assurer le bonheur de Bianca alors qu’elle se trouve au crépuscule de sa vie et qu’elle ne souhaite plus vivre.