Kardinal Rodrigo Borgia ist Vizekanzler von Papst Innozenz VIII., der schwer erkrankt ist. Rodrigos Ziel ist es, den Stuhl Petri zu beerben. Mit großem politischem Instinkt laviert Rodrigo zwischen den verfeindeten Königshäusern von Mailand und Neapel sowie zwischen den einflussreichen römischen Familien der Colonna und Orsini.

Als Rodrigo die Nachricht vom Tod seines Erstgeborenen Pedro Luis erhält, sammelt er seine nicht legitimierten Kinder Juan, Cesare und die junge Lucrezia um sich. Juan soll eine militärische und Cesare eine kirchliche Laufbahn einschlagen. Doch Cesare ist mit der Karriere, die Rodrigo für ihn im Sinn hat, nicht einverstanden.

Als eine unerträgliche Hitze und mit ihr ein tödliches Fieber durch die Stadt fegt, ringen alle Parteien um die Gunst und das Erbe des erkrankten Papstes Innozenz und Cesare muss zusehen, wie Juan sich weiterhin die Zustimmung des Vaters sichert.

Nach dem Tod von Papst Innozenz ordnet Rodrigo sein Privatleben, um seine Aussichten beim bevorstehenden Konklave zu erhöhen: Seine Geliebte Giulia muss zu ihrem Mann aufs Land reisen. Juan kehrt nach Spanien zurück, um dort Prinzessin Maria Enriques de Luna, die Nichte von Königin Isabella, für sich zu gewinnen. Rodrigo will sich so die Unterstützung Spaniens sichern. Cesare soll seine theologischen Studien in Pisa fortsetzen.

Lucrezia, schwer erkrankt am Fieber, wird in ein Kloster gebracht. Zu ihrer Heilung bestellt Adriana einen Exorzisten. Vannozza entführt daraufhin ihre Tochter, um sie zu schützen.

Lucrezia liegt im Delirium, sodass Adriana einen Exorzisten bestellt. Vannozza fürchtet, dass ihre Tochter die Prozedur nicht überleben würde. Sie schafft ihre Tochter heimlich zurück nach Rom. Um eine Entscheidung im Konklave zu erzwingen, ruft Kardinal Carafa die Truppen Neapels herbei, die von der römischen Bevölkerung zurückgeschlagen werden. Rodrigo ist entschlossen, die Wahl für sich zu entscheiden. Er verspricht bei entsprechendem Wahlverhalten Grundbesitz und Ämter. Für jeden Kardinal lässt er ein gebratenes Hühnchen einschmuggeln – gefüllt mit einem schriftlichen Vorschlag zur Einigung in seinem Sinne. Vor allem schmiedet Rodrigo ein Bündnis mit Kardinal Ascanio Sforza: Sforza wird Vizekanzler und sein Cousin, der verwitwete Giovanni, soll Lucrezia heiraten. Endlich steigt weißer Rauch auf. Der neue Papst, Rodrigo Borgia, nennt sich von nun an Alexander VI.. Unterdessen kehrt Cesare reumütig auf den Berggipfel zurück, um das Schicksal seines Sohnes zu erfahren. Doch der Felsen ist leer, sein Sohn wurde offenbar gerettet. Lucrezia erwacht aus ihrem Fieber und offenbart ihrer Mutter ihre neueste Erkenntnis: Sie will Nonne werden.