Le 20 mars 1963, les prisonniers et le personnel du pénitencier d'Alcatraz disparaissent subitement. Soit 302 hommes disparus sans laisser de traces du jour au lendemain. Près de 50 ans plus tard, le mystère reste entier ! Selon la version officielle, les détenus ont été transférés hors de l'île et Alcatraz fermait ses portes pour insalubrité en raison de coûts de rénovation trop exorbitants... De nos jours. Le détective Rebecca Madsen, qui a perdu son co-équipier trois mois plus tôt, enquête sur un homicide qui va l'entraîner sur la piste d'Alcatraz. Elle va se heurter à un certain Emerson Hauser, du FBI, qui reprend l'affaire en mains. Dépitée, elle trouve une aide inattendue auprès du Dr Diego Soto, un expert d'Alcatraz qui a publié pas moins de quatre livres sur le sujet...

Lorsqu'un sniper prend pour cible de jeunes victimes dans un parc d'attractions, le détective Rebecca Madsen, l'historien Diego Soto spécialiste d'Alcatraz et l'énigmatique agent du gouvernement Emerson Hauser tentent de résoudre le mystère. Les premiers éléments de l'enquête portent à croire qu'il s'agit d'Ernest Cobb, un des prisonniers disparus d'Alcatraz qui aurait refait surface à son tour...

Quand le tueur d'enfants Kit Nelson, un terrifiant kidnappeur qui revenait toujours dans la maison de ses victimes après les avoir tué, réapparaît tout droit du passé, Madsen, Doc et Hauser se lancent dans une course contre la montre pour attraper le dangereux criminel avant qu'il ne frappe à nouveau...

Cal Sweeney, un braqueur de banques qui était détenu à Alcatraz, refait son apparition et reprend ses activités favorites. Rebecca Madsen, Diego Soto et Emerson Hauser doivent le stopper. Ils apprennent que Sweeney commet des attaques de banques mais en s'emparant seulement de certains objets contenus dans les coffres...

Guy Hastings, un ancien surveillant et formateur des gardes de la prison d'Alcatraz, réapparaît. Le vieil homme est contraint de se livrer à de mauvaises actions en dépit de son bon caractère. Quant à Rebecca et Diego, ils découvrent que Guy Hastings connaissait Ray Archer, l'oncle de Rebecca. Celui-ci était une des recrues de Guy Hastings comme gardien de la prison. Rebecca est troublée : cet homme fréquentait aussi Tommy Madsen, son grand-père...

Rebecca Madsen, Soto et Hauser sont sur la trace de Paxton Petty, un expert en mines anti-personnelles, instable mentalement, qui est revenu dans le présent pour poser ses engins explosifs dans des zones densément peuplées de San Francisco. Quelles sont ses motivations ? Que s'est-il passé lors de son séjour à Alcatraz dans les années 60 ?...

Rebecca Madsen et Emerson Hauser pourchassent Johnny McKee, un prisonnier d'Alcatraz. L'homme est également un redoutable tueur avec des compétences en chimie. Le tandem espère l'arrêter pour l'empêcher d'empoisonner d'innocentes victimes. Diego Soto se rappelle qu'à Alcatraz, Johnny McKee était le voisin de cellule de Jack Sylvane, le premier prisonnier qui a réapparu. Rebecca demande à Hauser de l'aide pour interroger ce prisonnier. Elle espère, ainsi, retrouver vite Johnny McKee...

Les frères Ames, Herman et Pinky, sont deux des plus violents criminels enfermés à Alcatraz, dans les années 60. Ils sont connus pour s'être évadés. A présent, ils sont de retour à la prison. En 1963, dans la prison, les frères bénéficiaient de la complicité de Donovan, un gardien corrompu. Lors d'une rencontre à la chapelle avec le directeur Edwin James, Pinky Ames réussit à dérober une mystérieuse clé dans sa veste et à la dupliquer dans les cuisines. Mais le directeur s'aperçoit de ce vol et décide de punir les frères, en les envoyant en isolement. Pourquoi les frères voulaient-ils la clé ?...

Hauser et Ray se retrouvent dans le bar de Ray. Ray demande à Hauser de laisser Rebecca se retirer de l'équipe, de sorte qu'elle puisse mener une vie normale. Hauser ne croit pas ce soit une bonne idée. Il assène à Ray quelques vérités déplaisantes. Quand il voit le genre de vie qu'il mène maintenant, il est heureux que Ray ait décliné son offre, des années plus tôt...

Clarence Montgomery, le seul prisonnier innocent d'Alcatraz, revient dans le présent, mais pour y commettre des crimes. Rebecca Madsen, Diego Soto et Emerson Hauser tentent de comprendre pourquoi. De plus, dans les années 60, Edwin James, le directeur de la prison, et le docteur Milton Beauregard se livraient à des expériences sur les prisonniers dont Clarence Montgomery...

Rebecca se retrouve sur une scène de crime. Les indices retrouvés lui laissent penser qu'un des prisonniers d'Alcatraz serait, à présent, de retour. Avec l'aide de Diego et Emerson Hauser, Rebecca tente de mettre absolument la main sur le suspect identifié. Il s'agit de Webb Porter, un criminel mélomane, qui semble être revenu en 2012, mais en étant beaucoup plus violent que dans les années 60...

Doc et Rebecca sont sur le point de trouver l'homme détenant des informations sur le mystère entourant le retour des prisonniers. Pendant ce temps, Hauser fait une découverte sous les murs d'Alcatraz, découverte qui le rapproche de plus en plus de la vérité.

Rebecca est prête à tout pour arrêter l'homme responsable de la mort de son coéquipier, quelles que soient les conséquences de certaines révélations...