Louise é uma garota nobre péssima em magia, nunca conseguindo usá-la da maneira que quer. Seus colegas de classe a apelidaram de "Zero Louise", por causa de sua inabilidade de usar qualquer um dos quatro elementos mágicos comuns. O poder de um mago é determinado pelo número de elementos que ele consegue usar, indo desde um único elemento (mago "ponto") até quatro elementos (mago "quadrado").No começo do ano na Academia de Magia de Tristain, os estudantes do segundo ano invocam seus espíritos familiares; isto é considerado um ritual especial onde um mago invoca seu servo protetor eterno, que geralmente é algum tipo de animal ou criatura mágica. Porém, Louise consegue invocar um humano plebeu chamado Saito Hiraga, o que a deixa totalmente humilhada.

Como o ritual é sagrado, Louise não tem escolha senão relutantemente aceitar Saito como seu Familiar (espírito). Ela começa a tratar Saito como qualquer outro familiar, ou ainda pior, fazendo-o dormir no chão e batendo-lhe com um chicote por pouca ou nenhuma razão, entre outras coisas.

Zero no Tsukaima conta as aventuras de Saito e Louise que, juntos, ajudam seus colegas e amigos, enquanto ocasionalmente enfrentam situações que arriscam suas vidas para salvar um ao outro. Saito tenta encontrar uma maneira de voltar para o Japão, embora ele tenha um poder misterioso que lhe permite manejar espadas e outras armas para realizar feitos heróicos. Eles também, eventualmente, descobrem a verdade por trás da incapacidade mágica de Louise