Die Serie spielt in San Francisco. Unter den Menschen der Stadt leben unerkannt Vampire, die in verschiedenen Clans angeordnet sind. Sie nennen sich selbst Blutsverwandte. Ein uraltes Regelwerk, die „Maskerade“, verhindert eine Entdeckung durch die Sterblichen. Die Führung hat der Ventura-„Prinz“ Julien Luna inne, der über die Vampire herrscht und die Maskerade wahrt. Ein Rat der Clans, bestehend aus den Anführern der Gangrel, Toreador, Brujah und Nosferatu, sowie sein Vorgänger Archon Raine, stehen ihm dabei zur Seite. Der Prinz steht dabei teilweise in Konflikt mit den anderen Clananführern, die versuchen ihm seinen Führungsanspruch abstreitig zu machen, an allererster Stelle die Brujah, die sich dem kriminellen Leben verschrieben haben. Zudem verliebt er sich in eine sterbliche Reporterin. Ein Detective kommt über eine Vampirgeliebte hinter die Maskerade und versucht das Gesetz in der Stadt aufrechtzuhalten.