בפרק פתיחת העונה השנייה, מצב חירום מחזיר את מינדי ואת קייסי לניו יורק, לא לפני שקייסי מספיק להציע לה נישואים. מינדי ניצבת בפני הפתעה לא נעימה כשהיא פוגשת את ד"ר לאוטרד.

מינדי חוזרת לעבודה במרפאה והיא נחושה בדעתה להחזיר לעצמה את מעמדה ואת המשרד שלה, אך ד"ר לאוטרד עקשן באותה המידה. ד"ר ריד עוקב אחרי דני, שנעלם במסתוריות מהעבודה, וחושף תגלית מפתיעה.

קייסי מחליט לפרוש מעסקי הכמורה ולהיעשות לתקליטן. כשהוא משיג עבודה בפסטיבל המוסיקה בצפון העיר, מינדי מגיעה לשם לתמוך בו. ד"ר ריד נאלץ לקבל החלטה חשובה ללא שותפיו לניהול המרפאה.

מינדי מתקשה להתאושש מהפרדה מקייסי. כשמורגן משתף אותה בצרות מחיי האהבה שלו, היא משכנעת אותו לבלות איתה לילה, מה שגורר תביעה בגין הטרדה מינית מצדו. היא נאלצת לצאת איתו לדייט רומנטי.

כריסטינה, אשתו לשעבר של דני, מציגה תערוכת תצלומי עירום שלו, וכולם נוהרים אל ערב הפתיחה. בעוד דני מנסה להביא לסגירת התערוכה, מינדי מנצלת את ההזדמנות כדי להרשים מישהו שפגשה בטיסה.

הבנים בעבודה מתגבשים למורת רוחה של מינדי, האישה היחידה בצוות הרופאים. היא נחושה בדעתה להתחבב על פיטר, הרופא החדש, אך משלמת מחיר כבד. מורגן מנסה להתחיל עם תמרה ומסתבך עם בן זוגה.

כשחבריה של מינדי, ודני בראשם, מאשימים אותה בכך שהיא בררנית בכל הנוגע לגברים, היא מתחילה לצאת עם גרהם, גולש מקצועני שחי את חייו מרגע לרגע. ביטחונו של ג'רמי מתערער כשאביו מגיע לביקור.

מינדי מאבדת את התיק שלה ונאלצת להעביר את הלילה בדירה של דני. כשהם נתקלים באיימי, הם מעמידים פנים שהם זוג. מורגן ופיטר מוצאים את התיק של מינדי ומחליפים הודעות עם קליף בשמה.

אחת המטופלות משבחת את דני ואת המרפאה בבלוג שלה, אך מאוחר יותר מתברר שמדובר בבלוג גזעני. האחים דלוריאה מארגנים מחאה נגד צוות הרופאים הגזעני לכאורה כשהם מקווים להרוס כך את המרפאה.

ג'וש, בן הזוג לשעבר של מינדי, מתחתן, ופיטר משכנע אותה לקחת אותו איתה לחתונה. מהר מאוד החתונה המושלמת הופכת להיות משהו אחר לגמרי.

מינדי מארגנת מסיבה לכבוד חג המולד לכל העובדים בניסיון לכבוש את לבו של קליף. פיטר וג'רמי מתכננים לעזור זה לזה להימנע מצריכת אלכוהול ומאכילת יתר במהלך המסיבה. כצפוי, דבר לא מתנהל כמתוכנן.

מינדי נחושה בדעתה להיכנס לכושר לאחר שקליף מזמין אותה לחופשת סקי רומנטית, והיא ממנה את דני למאמן האישי שלה. כשג'רמי נופל למשכב פיטר מחליף אותו ומגלה שניהול מרפאה אינו דבר פשוט.

הרופאים נוסעים לכנס בלוס אנג'לס. בעוד דני מתלבט אם עליו ליצור קשר עם אביו שחי שם, מינדי נתקלת בקייסי והקשר שלה עם קליף נקלע למשבר בשל כך.

מינדי נחושה בדעתה להציל את הקשר שלה ושל קליף, אבל כשדני נזקק לעזרתה, הם מוצאים את עצמם לכודים בלב המדבר. מורגן ופיטר מגלים על הפרדה של מינדי ושל קליף ומעמידים את קליף על טעותו.

מינדי ודני עדיין מנסים להסתגל לטיב הקשר החדש שלהם כשקליף מופיע על סף דלתה של מינדי ומבקש ממנה לסלוח לו. כשמינדי מנסה לגרום לו להיפרד ממנה, תקרית בלתי צפויה משבשת את התכנית.

דני מאושפז בבית החולים בעקבות דלקת נגיפית. פיטר מיידע את מינדי על קיומו של סרטון בהשתתפותה באתר פורנו, והיא נאבקת להשמיד את הסרטון לפני שדני יצפה בו.

דני מבקש ממינדי לשמור בסוד את הקשר שלהם. ג'רמי ומורגן בטוחים שמינדי מנהלת רומן עם פיטר. חברה לשעבר של דני שמגיעה לעיר מפקפקת ביכולתו לנהל קשר לטווח ארוך וזורעת בו ספקות.

בעוד מינדי מנסה להתאושש מהפרדה מדני, היא פוגשת בשילה המילטון, רופאת נשים של ידועניות, שמשכנעת אותה להצטרף למרפאה היוקרתית שלה. דני מביע עניין בסאלי, אחותו של פיטר.

בניסיון להתאושש מהפרידה מדני, מינדי מקשיבה לעצתו של פיטר שעליה להתייחס לגברים באותו הזלזול שבו הוא מתייחס לנשים. דני מנסה לייעץ לתמרה בענייני זוגיות וגורם יותר נזק מתועלת.

מינדי נותנת מרשם לגלולות למטופלת צעירה ומסתבכת עם אביה השוטר. דני מסייע לרב ברכבת ומסתבך בצרה כשהרב חושב שהוא יהודי.

מינדי מחליטה לקנות דירה כדי להוכיח לעצמה ולאחרים שהיא עצמאית. הדירה המושלמת מגיעה מכיוון בלתי צפוי. פיטר יוצא עם ידידה של ג'רמי, מה שגורר לסדרת גילויים מפתיעים.

מינדי מבחינה בזר מסתורי ברכבת התחתית, וכעבור שבוע הוא יוצר איתה קשר באמצעות מודעה בעיתון. ההתכתבות שלהם זוכה לתפנית מפתיעה. פרק אחרון לעונה.