謎を残したまま幕を閉じたシーズン６の最終話がここに完結。バーンズ社長を襲った銃撃者の正体がついに明かされる。犯人は何ともかわいらしい人物だった。

コミックのキャラクター、放射能男が映画化され、ロケ地はスプリングフィールドに決定。ヒーローの相棒、放射能ボーヤの役を誰もが熱望するが、残念なことにバートではなくミルハウスが演じることになる。

災難が重なり、シンプソン家の子どもたちはネッド･フランダースと妻モードの里子に。子どもたちが洗礼を受けていないことを知ったネッドは洗礼式を行おうとするが、ホーマーとマージが間一髪で阻止する。

スプリングフィールド第一教会にイタズラをした後、自分の魂を５ドルでミルハウスに売ってしまったバート。しかし後悔の念に駆られ、魂を取り戻そうと必死になる。最終的には予想外の協力を得て魂の奪還に成功するのだった。

ふれあい動物園に行った後、子羊の肉が食べられなくなったリサは父親や友達からバカにされたり反発されたりしてしまう。しかしアープーやポール･マッカートニーと妻リンダといったベジタリアンたちに支えられ、リサは新たに掲げた信念を貫く。

年に一度の恒例、３本立てのハロウィーン･スペシャル。まずは、巨大マスコットたちがスプリングフィールドを襲撃するお話から。次に、用務員ウィリーがスプリングフィールドの児童たちを夢の中で恐怖に陥れ、最後は、ホーマーが恐ろしい３Ｄの世界に入り込んでしまう。

ハンデを負って在宅勤務をするために太ることにしたホーマー。しかし服も着られなくなってしまい、人生は崩壊の危機に。彼にできるのは、その巨大なお尻を使って原子力発電所での漏えいを防ぐことだけだった。

幼い頃にホーマーを捨てた母親がシンプソン家の元に戻ってくる。一家は1960年代の彼女が過激派で、バーンズの細菌兵器研究所を破壊した後に町から逃亡していたという事実を知らされる。やがてホーマーは再会できたばかりの母親を再び失い、悲しみに暮れるのだった。

シンプソン家の強敵サイドショー･ボブが再び登場し、核爆弾でスプリングフィールドを脅かす。そしてボブはライト兄弟の飛行機でクラスティを殺そうとするが、またしても失敗に終わる。

トロイ･マクルアーが司会を務める本番組では｢ザ･シンプソンズ｣の未公開映像や削除シーンを紹介し、これまでを振り返る。また、トロイは視聴者からの質問に答えて、｢誰がバーンズを撃ったか？｣の様々なパターンのエンディングも見せてくれる。

シンプソン家は家族写真を撮るために地元のショッピング･モールへ行くが、バートが万引きの罪で捕まってしまう。母マージをひどく失望させてしまったことにショックを受けたバートは、母親の信頼を取り戻そうと奮闘する。

ホーマーはボーリングチームを結成するが、登録料を調達するためバーンズ社長をチームに加える羽目に。一方、バートがふざけたＴシャツを着て学校に行き、スキナー校長は服装規定を設けることにする。

ジョージ･Ｈ･Ｗ･ブッシュ元大統領がシンプソン家の向かいに引っ越してくる。ブッシュはバートのことが気に入らず、彼に体罰を加えるが、やがてホーマーと第41代大統領の殴り合いに発展する。

安売り店でシャネルのスーツを買ったマージはカントリークラブに勧誘される。そしてホーマーはバーンズ社長がゴルフでズルをしていること、マージは上流階級の生活が自分にはあまり合わないことに気づく。

バートが思わぬ原因となり、クラスティは脱税で起訴されることに。そこでクラスティは自分の死を偽装するがバートに見つかり、社会復帰するよう説得される。

町の創立者ジェバダイア･スプリングフィールドが実はひどい人物であったことを発見したリサ。しかし彼女は町の英雄のイメージを守るため、新事実について黙っておくことにする。

働きすぎのスミサーズが休みを取り、自分の代わりをホーマーに任せる。そしてバーンズ社長がスミサーズは用済みだと判断し、休暇から戻ってきた彼をクビに。しかしホーマーとスミサーズがケンカをした時にバーンズ社長は窓から転落してしまい、長年のアシスタントに再び頼ることになる。

バートが｢イッチー＆スクラッチー｣の本当の生みの親であるチェスター･J･ランプウィックに出会う。ランプウィックはバートとリサの助けを借りてイッチー＆スクラッチー･スタジオに対する訴訟に勝利。スタジオは閉鎖され、アニメーションの制作も中止となる。

俳優トロイ･マクルアーは自身の異常なフェチが好奇の目にさらされないよう、マージの姉と結婚。しかし、最終的には愛のない夫婦は嫌だと拒絶されてしまう。

伯母たちと車両管理局にいたバートは運転免許証を偽造。それを使って車をレンタルし、万国博覧会を見るためにテネシー州ノックスビルへと出発するが、リサとホーマーに助けられる羽目になる。

今回の連作短編シリーズで主人公を務めるのはスプリングフィールドの住民たち。例えばスキナー校長はチャルマーズ教育長を夕食に招待し、マギーは新聞ボックスに閉じ込められる。さらには、いじめっ子のネルソンが仕返しをされる。

おじいちゃんはバーンズ社長が先に死ねば、かつての部隊の最後の生存者として自分が宝を受け継ぐことになると明かす。バーンズ社長とおじいちゃんは宝を巡って争うが、そこにアメリカ政府の役人が登場。宝は本当の持ち主に返される。

スプリングフィールドで不法移民を追放するための条例が可決。強制送還されることを恐れたアープーは市民権テストに合格しようと必死に努力する。

シンプソン家がサマーコテージを借りることに。リサは新しい友達と遊んで人気者になり、バートはダサいオタクになってしまう。そこで彼は妹の新たな友情を壊そうとするが失敗に終わる。