Al morir su padre, Dio Brando llega a la mansión de los Joestar a cobrar un favor. Su verdadero objetivo es quitarle todo al heredero, JoJo Joestar.

JoJo viaja a Londres a investigar si Dio puede haber envenenado a su padre. Allí conoce a Speedwagon, el jefe de una banda callejera, que lo ayuda en su misión.

JoJo le da a su padre el antídoto y confronta a Dio, pero este lo ataca con un cuchillo y se pone la máscara de piedra.

JoJo se reencuentra con su primer amor, Erina. Ambos conocen a un hombre, Will A. Zeppeli, que ayuda a JoJo a sanar y le dice que debe destruir la máscara de piedra.

Jojo y sus amigos siguen a niño llamado Poco hasta un cementerio, donde deben enfrentarse a Dio y una legión de zombis.

El legendario caballero Bruford resucita, recupera su alma humana y le confía su espada a JoJo. Tarkus ataca a JoJo con un poder demoledor.

Zeppeli se enfrenta a Tarkus a pesar de conocer su destino y usa toda la fuerza que le queda para transferirle sus poderes a JoJo, su sucesor.

JoJo rescata a la hermana de Poco, mientras Dire, el amigo de Zeppeli, va tras Dio. Con la espada de Bruford, JoJo enfrenta a Dio una vez más.

JoJo y Erina se casan y se van de luna de miel en un crucero rumbo a América. Lamentablemente, comparten viaje con pasajeros que no esperaban encontrar a bordo.

En 1938, se descubren varias máscaras de piedra en unas ruinas de México. Mientras tanto, en Nueva York, Joseph, el nieto de JoJo, ayuda a un joven llamado Smokey.

Joseph pelea contra Straizo, quien se convirtió en vampiro después de traicionar a su amigo Speedwagon. Tras la pelea, Straizo le hace una advertencia.

Joseph llega a México y sufre el ataque de uno de los hombres de Stroheim. Mientras tanto, Stroheim intenta despertar al Hombre del Pilar, al que apodará "Santana".

Joseph usa sus poderes para escapar del cuerpo de Santana cuando este lo absorbe, pero la maniobra no da los resultados esperados.

Joseph y Speedwagon conocen a Caesar, el nieto de Zeppeli, cuando llegan a Roma tras enterarse de la existencia de los otros Hombres del Pilar.

Wamuu, el Hombre del Pilar, anula fácilmente el ataque de Caesar y lo hiere. Joseph revela la nueva técnica secreta que acaba de adquirir.

Caesar lleva a Joseph a Venecia y le presenta a su mentora, Lisa Lisa, quien comienza a entrenarlo rigurosamente para que domine sus poderes.

Joseph y Caesar combinan sus poderes para enfrentar a los Hombres del Pilar, que tomaron el cuerpo de Suzi Q para robar la Piedra Roja de Aja.

Stroheim lucha contra Kars en su nuevo cuerpo mecánico. Joseph y Kars caen por un barranco cuando ambos intentan tomar la Piedra Roja.

Lisa Lisa le cuenta a Joseph la historia de Caesar. Mientras tanto, Caesar llega al escondite del enemigo con una nueva estrategia bajo la manga.

Lisa Lisa y Joseph se encuentran con Wamuu y Kars, con un ejército de vampiros a sus órdenes. Lisa Lisa se las ingenia para demorar el enfrentamiento y diseñar un plan.

Joseph y Wamuu se preparan para su enfrentamiento en un estadio antiguo. A pesar de ser el primero en tomar un arma, Joseph queda en una situación peligrosa.

Joseph contrarresta el ataque final de Wammu con el pañuelo en llamas de Caesar. Lisa Lisa desafía a Kars a un combate uno a uno en las ruinas del templo.

Joseph lucha para evitar la muerta de Lisa Lisa. Más tarde, Speedwagon revela los detalles del pasado de Lisa Lisa.

La Piedra Roja vuelve invencible a Kars. Joseph se dirige en avión hacia el volcán con la intención de atraer a Kars hacia un destino abrasador.

Kars emerge de la lava ardiente y le corta el brazo a Joseph. Joseph instintivamente sostiene la Piedra Roja en alto para recibir y magnificar el golpe final de Kars.