Après la fin de l'activité surnaturelle dans la ville, SOS Fantômes a fermé et ses membres se sont séparés. Le seul chasseur de fantômes encore en ville est Egon Spengler, qui est resté pour surveiller l'armoire de stockage. Egon passe aussi le reste de son temps à enseigner le paranormal à l'université de New York devant des classes peu peuplées et souvent peu intéressées.

Cependant, les choses commencent rapidement à s'agiter : un esprit nommé « Achira » est libéré lors des travaux de construction d'un tunnel de métro. La créature se met alors à attaquer la ville, tandis que celle-ci est également confrontée à la réapparition de nombreux revenants. Face à cette situation, Egon Spengler n'a d'autre choix que de recruter de nouveaux chasseurs de fantômes parmi ses étudiants et de créer de nouveaux équipements anti-fantômes plus sophistiqués.