The Millers é situada em Leesburg, Virgínia, onde Nathan Miller é um repórter de televisão local e sua irmã, Debbie, dirige uma combinação de um estúdio deioga com restaurante juntamente com seu marido Adam, com quem tem uma filha chamada Mikayla. Nathan não tem filhos e muitas vezes sai com Ray, seu amigo, que também trabalha junto com ele na emissora de televisão como cinegrafista. A série se inicia quando os pais de Nathan e Debbie, Tom e Carol Miller, estão voltando para Myrtle Beach e Nathan conta que se divorciou de sua esposa, Janice. O pai de Nathan decide se parar de sua mãe, após 43 anos de casado, como motivo, ele diz que tomou a mesma decisão de seu filho, pois também não aguenta o jeito dominador de Carol. Tom vai morar com sua filha Debbie e Adam enquanto Carol mora com seu filho Nathan, cada um morando e fazendo os seus filhos ficarem loucos.